神经纤维瘤病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)系发生于神经主干或末梢神经轴索鞘神经膜细胞及神经束膜细胞的良性肿瘤,是一种常染色体显性遗传性疾病。1882年Von Recklinghausen首先报道，故又称 Von Recklinghausen病。瘤体多由皮肤神经长出，亦可发生于深部神经、脑神经或内脏神经。多见于皮肤组织，亦可发生在胸、腹腔内。一般在儿时发病，无性别差异，青春期或妊娠期可加速发展，有恶变可能。临床以单发或多发的、无痛性皮下肿物为特征，可伴有智力障碍、癫痫、骨折等系统受侵表现。选择性手术切除是主要的治疗方法。表浅的神经纤维瘤，一般不发生恶变，较深而位于软组织内的神经纤维瘤，有恶变成神经纤维肉瘤的可能。     本病似属中医的— 气瘤―范畴。如。医宗金鉴·外科心法〃记载：—软而不坚，皮色正常，随喜怒消长，无寒无热者名气瘤―。又如。外科正宗〃记载：—肺主气，劳伤元气，腠理不密，外寒博而为肿口气瘤―。约50%病例代表新的基因突变，分为；皮肤损伤和内脏损伤。本病临床上可分为以下数型：经典型神经纤维瘤；中枢或听神经瘤病；(混合型)；(变异型)；节段型(皮节型) 神经纤维瘤病；无神经纤维瘤；晚发型神经纤维瘤。
    神经纤维瘤病(neurofibromatosis)是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为神经外胚叶异常，如神经纤维瘤、咖啡牛奶斑、问擦性雀斑、眼部损害、骨损害及内分泌异常等。
    临床上最常见的神经纤维瘤病分为下列两型：神经纤维瘤病1型(neurofibromatosis type 1，NF-1)，又名周围性神经纤维瘤病或von Recklinghausen病。神经纤维瘤病 2型 (neurofibromatosis type 2，NF-2)，又名中枢性神经纤维瘤病或双侧听神经瘤综合征。
    神经纤维瘤病(neurofibromatosis)又称Von Recklinghausen病，是一种伴不完全外显的常染色体显性遗传性疾病，表现为全身性神经外胚层异常，常见顿挫型和单纯型。

    神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)是一个相当常见的常染色体显性遗传病，是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致的多系统损害，出现皮肤、神经、骨和内分泌腺有时伴有其他脏器的先天性异常，通常是良性肿瘤。根据临床表现和基因定位分为神经纤维瘤病I型(NF
    Ⅰ)和
    Ⅱ型(NF
    Ⅱ)。NF
    Ⅰ由von Recklinghausen (1882)首次描述，主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因定位于染色体17ql1．2，患病率为30%~40%／10万；NFU又称为中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因定位于染色体22q。

1 临床表现展开

临床表现：患者多为成年人，男女发病几率相等。神经纤维瘤可有3个良性分期，即迟发性、活跃性和侵袭性；但也可转变为神经纤维瘤)：占所有NF患者的85%以上。患者出现多数神经纤维瘤，大小数毫米至数厘米不等，并出现多数广泛分布的神经纤维瘤。
以上4型发生神经纤维瘤，仅见神经纤维瘤)：患者20岁后才发生神经纤维瘤，是否为遗传性尚不明。
2.临床特征特征性损害主要为神经纤维瘤，其他依次为神经纤维瘤的特征之一，形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位。呈色素均匀一致的淡棕色或深棕色不规则圆形或卵圆形，数目不定，大小范围可以从广泛的神经纤维瘤为神经纤维瘤似珠样神经纤维瘤：少见。是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴神经纤维瘤性象皮病。为沿神经纤维瘤，位于中线提示神经纤维瘤、神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动，裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小神经纤维瘤神经纤维瘤偶可发展为神经神经鞘瘤。并有报道伴发wilm肿瘤、横纹肌肿瘤及慢性骨髓性白血病者。
3.中医辨证中医认为本病多因先天素质缺陷，或劳伤肺气，腠理不密，外邪所搏，气血不和，阻滞经络而发于肌肤。神经系统病变：神经纤维瘤、双侧关节，亦可见巨头、身材矮小、脊柱侧突，但无诊断价值。
5．还可出现内分泌异常、消化系统及呼吸系统等内脏病变。神经系统表现
1．神经纤维瘤神经纤维瘤由神经元、施万细胞、成纤维细胞、血管和肥大细胞组成。神经纤维瘤为良性，也可神经纤维瘤可发展成血管丛样，并造成肢体和躯体其他部位组织的过度增长或节段性肥大，称为神经纤维瘤象皮病。神经纤维瘤压迫所在部位的组织如神经根、马尾或脊髓时，可出现相应的临床症状和体征。
2．其他神经系统神经纤维瘤；恶性疾病，如肉瘤、胶质瘤和胶质瘤和错构瘤；肺间质性或囊性病变以及恶性病变。
    1．神经纤维瘤，位于中线提示神经纤维瘤，常伴有神经纤维瘤或称神经纤维瘤性象皮病，多分布于面部、头皮、颈部和胸部，具有局部侵袭的特点，可以出现骨侵蚀和神经纤维瘤以神经纤维瘤、神经纤维瘤伴有神经纤维瘤，即使单发，亦有诊断价值。
    3．眼部症状上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和搏动。裂隙灯下可见到虹膜上粟粒状橙黄色圆形小结节，为结节，是NF
    Ⅰ的特征性改变。使用红外线单色光听神经瘤可引起内听道扩大，脊神经瘤可引起椎间孔扩大、关节也较常见。NF
    Ⅰ可以出现嗜铬细胞瘤或肾动脉狭窄。也可合并脑血管损害如脑血管扩张、狭窄、moyamoya病或动脉瘤等，偶尔有腹肌的萎缩和部分性白化病。

2 病因和发病机制展开

发病机制：本病的发病机制未明，可能是神经嵴发育异常。晚近认为与神经生长因子生成过多或活性过高，促使神经纤维异常增殖，导致肿瘤生长有关。主要病理特点是外胚层神经组织发育不良、过度增生和肿瘤形成。NF? 神经纤维瘤好发于周围神经远端、脊神经根，尤其马尾；脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤，肿瘤大小不等，成梭性细胞排列，细胞核似栅栏状。

1.大体所见神经纤维瘤并不都与大神经干相连系，亦可起于很小的无髓纤维。有疏松透亮薄包膜，其外无或有轻反应区。在侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织，钝性剥离很难达到囊外边缘囊块切除。如肿瘤连于主要神经干上，常侵及神经组织，在囊外分离时，可见神经纤维进入及穿出肿瘤，而不像神经鞘瘤，不侵及神经纤维，不损伤神经很难整块切除。大肿瘤多为?期病变，瘤内退变成囊腔含有黄色液体者亦常见。神经纤维瘤无包膜，但界限较清楚。位于真皮和皮下组织内，瘤体主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成，并可见很多增生的神经轴索和丰富的小血管。其中的纤维组织较细，排列紧密，轻度卷曲而成波浪状(如图1)。有时可见纤维发生黏液变性。牛奶咖啡色斑中表皮基底细胞层黑色素增多，可见巨大的色素颗粒。

2.镜下形态电镜检查表明这些肿瘤是由成纤维细胞或周围神经的神经膜细胞增生而形成的。主要表现是疏松的梭形细胞产生细纤维状嗜伊红基质，呈起伏的波浪状，有规律性，有吞噬细胞，含有脂质及含铁血黄素；亦有Verocay小体、血管增生、成熟脂肪、成熟纤维结节等，称为混合型神经纤维瘤。NF?多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，常见巨核细胞。

组织病理检查可见两类病理(图2)改变。

(1) 皮肤神经纤维瘤：肿瘤无包膜，由神经衣细胞和神经鞘细胞构成，神经衣细胞为未成熟的胶原纤维束，束内原纤维较细，有些纤维间有黏液。神经鞘细胞呈细长菱形或略弯曲呈波形，胞界不清，胞质呈淡嗜伊红性，两端有明显的长短不一的丝状突；胞核常深染，大都与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状。

(2)皮下丛状神经纤维瘤：侵犯周围大神经，并见不规则形神经束。增生的神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索，周围为黏液样无定形间质。

免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型而有不同的抗原表达。S-100蛋白及4型胶原对神经鞘细胞呈阳性表达，表皮膜抗原对神经衣细胞呈阳性表达，vimentin对成纤维细胞和神经鞘细胞呈阳性表达，神经丝和髓磷脂碱性蛋白对轴突和髓磷脂鞘呈阳性表达。

此外，本病还可有脑膜膨出、脊髓空洞症、和先天性畸形等病变。有些病人尚有神经系统以外的病损，如代谢性骨病引起骨质增生、颅孔闭塞、因正常骨质被成纤维细胞和纤维细胞所取代而使骨质稀疏、囊肿形成；以及先天性脊柱异常、骨囊肿、胫骨假关节形成；也可有某一肢体及半侧舌或面部的肥大、脊柱侧弯等。还有报告大脑皮质组织学异常、灰质异位岛区和局限性神经胶质增生等，这可能是产生智力迟钝的原因。

肿瘤通常为良性，且生长缓慢。大约3%ｖ4%可发生恶变，尤其大型丛状神经瘤更有恶变可能。恶变多为周围性肿瘤，中枢的肿瘤极少有恶变。皮肤纤维瘤和纤维软瘤系由纤维组织增生所形成。多位于真皮或皮下组织，无细胞膜，皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。

关于伴随青光眼的发病机制一般认为房水流出受阻的主要机制是神经纤维瘤直接侵犯房角，可见一层无血管的透明的致密组织从周边虹膜向前扩展覆盖在房角壁上。另一种因素为睫状体与脉络膜受神经纤维瘤的累及而变肥厚，向前推移使房角关闭。部分病例有虹膜角膜角发育不良、房角胚胎组织残留、房角分裂不全、Schlemm管畸形或残缺等。房角及虹膜根部直接被神经纤维瘤侵犯时可导致虹膜广泛前粘连，形成纤维血管膜覆盖房角引起新生血性青光眼。

【病因】

病因：NF是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害，可归类于神经皮肤综合征，根据临床表现和基因定位，分为神经纤维瘤病?型(NF?)和?型(NF?)。NF?主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体17q11.2。NF?又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因位于染色体22q。本病为常染色体显性遗传疾病，患者子女中约半数可发病。NF的发生可能由于基因突变，使具有生长调节的基因功能丧失，从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤。是生长在神经干处的以纤维细胞为主的良性肿瘤。NF?基因组跨度350Kb，cDNA长11Kb，含59个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neutofibronin)，分布在神经元。除5型NF可能为后合子体细胞突变(post-zygotic somatic mutation)外，约50%病例代表新的基因突变。NF?基因是一肿瘤抑制基因，发生易位、缺失、重排或点突变时肿瘤抑制功能丧失而致病。1型NF的基因在染色体17q11.2的中心周围区，该基因编码的神经纤维瘤素(neurofibromin)是一种由ras蛋白转变来的蛋白，具有生长调节机能。2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上，其基因编码的神经鞘瘤素(schwannomin)是一种将肌动蛋白支架(aclincytoskeleton)连接到细胞表面的糖蛋白，亦起着生长调节的作用。NF?基因缺失突变引起Schwann细胞瘤和脑膜瘤。

病因和发病机制
    NF I基因组跨度350Kb，cDNA 长11Kb，含56个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neurofibromin)，分布在神经元；NF
    Ⅱ的致病基因为merlin(或称sehawannomin)。这两个基因的产物是肿瘤抑制因子，当NF
    Ⅰ基因出现易位、缺失、重排或点突变，或NF
    Ⅱ基因缺失突变后，导致来源于神经嵴的细胞成分如施万细胞、黑色素细胞、神经内膜的成纤维细胞以及肿瘤形成。NF I肿瘤的特点是肿瘤有恶变的可能，在外周形成听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，巨核细胞常见。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.影像学检查对神经纤维瘤病(NF-1)的诊断主要依靠眶周围骨质缺失、眶内和颞部皮下软组织增厚或条索状软组织块影。
NF-1神经系统病变主要包括视路胶质瘤、非新生物性错构瘤、胶质瘤、丛状神经纤维瘤、散在脊椎内神经纤维瘤和硬膜扩张症。各种结构上的异常也常发现，如巨头症(macrocephaly)。仅用MRI上显示的儿童大脑内许多错构瘤或高信号性病变即可诊断NF-l。这些病变在T₂WI中的典型表现为灶状高信号区合并占位效应，这类病变一般不合并局部水肿。主要位于基底节和内囊区域，也可在中脑、小脑和皮质下白质。此类病变在非增强CT无法显示，在MRI上也不增强。
双侧听神经神经瘤是NF-2最常见和最典型的征象，但某些患者只做了单侧听神经瘤的诊断。NF-2的患者有患脑膜瘤、神经鞘瘤、脊髓室管膜瘤的倾向，而不是视神经胶质瘤、星形细胞瘤或错构瘤。只有少部分患者可能合并眼眶肿瘤，所以眼眶的神经源肿瘤要询问有无其他手术史，尤其是听神经瘤史。也要追问有无听力障碍等症状(图6，图7，图8)。
2.病理学检查主要特征是神经外胚层结构过度增生和肿瘤形成，尚伴有中胚层组织过度增生，典型病理改变为梭形细胞组成的神经纤维瘤、大小不一，主要生长于肿瘤是周围Schwann细胞弥漫增生的结果，另一些学者则认为来源于神经内膜和外膜。
神经系统肿瘤。头MRI上有时见到脑实质内不明原因的T₂高信号病灶，一般不增强，没有占位效应，随着年龄增大而渐消散，有人认为是良性错构瘤。脑干听觉诱发电位对听神经瘤有较大的诊断价值。基因分析可以确定NF
Ⅰ和NF
Ⅱ突变类型。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：目前无特效治疗。手术切除是治疗本病唯一有效的疗法, 部分患者可用放疗，癫痫发作者可用抗痫药治疗。其余措施则主要是对症治疗。

1.手术切除术手术切除为惟一的治疗方法，手术切除目的是减轻症状，缩小肿瘤体积。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗。囊内整块切除不像神经鞘瘤那么容易，因其包膜不清楚，且很易复发，囊外边缘切除则复发率较低，而广泛切除则是肯定治疗且复发率很低。在未长在大神经干上者，可广泛或边缘切除，长在大神经干上者，如此切除，将损伤神经带来病废，对此情况仍做囊内切除，虽可出现复发并累及神经，且再行囊内切除就很困难了。一般不做放疗，因可损伤神经。

小而局限者，应一次性完全切除。大而广泛或多发性者通常难以彻底切除，不能根治，可考虑分期切除。首先对有损外观，或妨碍功能，或疑有恶变的部位进行选择性切除。分期切除时应估计切除量的多少。若切除过多，缝合后创缘过紧，可导致创缘坏死、创口裂开等并发症。大部分肿瘤切除可造成软组织缺损，应结合应用显微外科技术进行大块肌皮瓣移植进行修复。

2. 皮瓣移植术即有蒂皮瓣移植，要求皮瓣带有1ｖ2个血管(包括动、静脉)的蒂，以保证皮瓣成活。皮瓣移植有扁平皮瓣移植和管状皮瓣( 皮管)移植两类，后者主要应用于外科整形，此处不予介绍。

(1)扁平皮瓣的制作：扁平皮瓣又称单纯皮瓣或开放皮瓣，此种皮瓣以扁平的形式进行移植，常只需1个蒂，有时亦可有两个蒂。皮瓣的长、宽比例一般不超过1.5∮1，但在血运较丰富的头面部，长宽比例可达3ｖ4∮1。在血运较差的小腿部位，长宽比例只能是1∮1，否则就有可能发生血运障碍，影响皮瓣成活。皮瓣的大小可根据血管的走向来设计，蒂部应指向血管的近心端，供皮区创面可直接缝合，或用中厚皮片移植来修复。

(2) 皮瓣移植法：

①局部旋转法：是利用缺损周边的部分正常皮肤组织做成皮瓣，将皮瓣局部旋转一定角度转移至缺损处使创面修复。设计旋转皮瓣要求长径比创面长径大，避免移植过紧，缝合后张力过大使切口裂开，同时对皮瓣血运有影响。皮瓣旋转后，常在蒂部近缺损侧，因旋转角度大小不同，出现轻重不等的皱襞。角度越大越明显。但此皱襞不可马上切除，否则会因皮瓣蒂部变窄而导致血运障碍发生坏死。皮瓣移植后的供皮区有的可直接缝合，有的则需移植皮片来修复。

②局部推进法：利用皮肤的延伸性，在创面周围的皮肤上形成皮瓣，并将皮瓣向创面做垂直方向推进，以使创面修复。供皮区创面可用—V―形切开的两侧缘稍做分离后拉拢，做—Y―形缝合。也可用—Y―形切开，—V―形缝合来修复创面。

③局部侧移法：在不能直接缝合的较宽创面外方适当距离的部位做减张切口，由切口向创面做皮下分离，形成双蒂扁平皮瓣，以此侧移修复创面。常用于修复小腿胫前区纵向梭形皮肤缺损和有骨组织裸露的创面，皮瓣的长度与宽度之间比一般以1.5∮1为宜，供皮区创面移植中厚皮片修复。

④远位转移法：皮瓣的供皮区位于缺损区的远隔部位，如小腿胫前区创面，可利用对侧小腿皮瓣修复。手指创面可用对侧胸壁皮瓣修复。

3.注意事项

(1)神经纤维瘤的病人有时对手术的耐受性较差，应加注意。

(2)肢体上巨大的肿瘤可经常发生破溃，导致感染化脓，成为最后截肢的适应证。

(3) 皮瓣移植术后要妥善包扎固定，尽量使受区组织少变形活动，以保证移植的皮瓣与创面紧密贴附。

4.中医治疗中医治则：法宜中和气血，通经活络，软坚内消。

方药：丹参15g、鸡血藤30g、赤芍15g、红花15g、厚朴10g、化橘红10g、白芥子10g、橘络10g、全丝瓜10g、白僵蚕10g、土贝母10g。

    1．本病无特殊疗法。
2．肿瘤的数目、大小及患者的治疗目的，可进行手术切除，切除深度应达皮肤瘙痒时可用抗组胺药。
    1．纤维瘤病本身目前无特殊预防或阻止病情进展的手段。
2．纤维瘤病具有多系统和器官病变、合并症、原发和继发性构造性增殖或缺损与因此产生的相应功能性障碍，以及累及从精神到躯体症状和体征的多样性和个体患者临床表现的多变性。所以对该病的处理应强调多学科联合，早期发现和个体化治疗。
3．手术治疗应按患者的临床表现、病情的轻重和早晚、年龄、对功能有无影响和影响的程度、病变危及生命与否等因素综合考虑。若为颅内肿瘤和压迫脊髓的肿瘤应予手术，而皮下神经纤维瘤若不影响美容和功能可暂不处理。
4．心理治疗。
    目前无特殊治疗。癫痫发作者可用抗痫药物治疗。大部分NF I患者可以存活相当长的时间，但是当合并有肿瘤恶变时，总体的预期寿命将减少l5年左右。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 疗效判断标准展开

14 诊断依据展开

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16 相关症状展开

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