美登素美登素(1,图5.1)是一种天然的苯并大环内酯(Benzoansamacrolide)生物碱,于1972年首次由Kupcan等人从埃塞俄比亚灌木Maytenus ovatusd 的树皮中分离获得。美登醇(Maytansinol,2,图5.1)具有与美登素同样的大环结构。不同之处在于,美登醇C3位取代基是羟基(C3-hydroxyl),而美登素的C3位取代基是乙酰基-N-甲基-丙氨酸(C3-acetyl-N-methyl-alanine)。美登素类化合物是美登醇C3侧链修饰的衍生物,通常以酯类修饰为主。与长春花碱的结合位点相同,美登素类化合物结合在微管蛋白,并且能很好地结合在微管末端。美登素类化合物与微管蛋白结合从而抑制微管动力学,将细胞阻滞在G2/M期,进而导致细胞死亡。在一些临床试验中,美登素曾作为单药使用,但其在耐受剂量下并没显示出治疗效益。...
▎药明康德内容团队编辑以PROTACs为代表的靶向蛋白降解剂是新药研发的热点之一。然而,决定PROTACs特异性和活性的因素仍然没有得到深入的了解。近日在《自然》子刊Nature Communications上发表的一篇论文中,佛罗里达大学药学院的Yaxia Yuan、Guangrong Zheng、和Daohong Zhou博士率领的研究团队,发现在设计PROTAC分子时,发现在靶点蛋白上具有特定特征的赖氨酸(Lys)非常重要。基于这一策略,该团队开发出同时靶向降解BCL-xL和BCL-2的PROTAC降解剂。它与只靶向BCL-xL的PROTAC分子相比,在体外实验表现出更强的抗白血病活性。...