边缘区淋巴瘤研究进展

来源:白血病·淋巴瘤作者: 杜心怡 范磊 李建勇 时间:2017-08-16 阅读:4112评论:0赞:0 有0人参与

边缘区淋巴瘤MZL)是一种较为常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL),发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)。按照世界卫生组织的分类,MZL可分为三个亚型:黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL)和脾脏边缘区淋巴瘤(SMZL)。虽然三种亚型均属于惰性淋巴瘤,但是在临床表现、疾病预后和治疗方面均存在一定差异。文章主要就2016年第58届美国血液学会(ASH)年会关于MZL研究相关进展进行总结。

1 流行病学与发病机制

MZL中MALT淋巴瘤较为常见,约占NHL的7.5%。MALT淋巴瘤通常和慢性炎症相关,在持续抗原刺激下,异常克隆发生一系列遗传突变并逐渐替代炎症组织中正常B细胞群,从而导致MZL。已有研究发现鹦鹉热衣原体就与眼附件MALT淋巴瘤的发病相关,但之前的研究得出两者间的相关性即使在相同地理区域也不尽相同,这表明鹦鹉热衣原体的检测方法可能存在问题。本届ASH年会中,韩国Soo Lee等就检测鹦鹉热衣原体DNA的5组引物进行研究,并探讨其与眼附件MALT淋巴瘤的相关性。该研究共纳入该机构2008年到2014年由病理档案室收集的150例确诊为眼附件MALT淋巴瘤患者,鹦鹉热衣原体DNA从石蜡切片中获得。结果表明,5组引物中,所有150例眼附件MALT淋巴瘤病例鹦鹉热衣原体DNA的PCR产物均为阴性。由此可见,至少在韩国,鹦鹉热衣原体在眼附件MALT淋巴瘤的发病中所起的作用被高估。

目前研究表明克隆性B淋巴细胞增多症(CBL)免疫表型分为慢性淋巴细胞白血病(CLL)样表型和非CLL样表型,后者主要显示类似于MZL和SMZL的免疫表型特征。然而边缘区特性克隆性B淋巴细胞增多症(CBL-MZ)是否与SMZL的早期阶段有关尚未被证实。本届ASH年会上,法国Paul Legendre等就CBL-MZ和SMZL之间细胞遗传及突变方面的关系进行了回顾性研究。此研究将2010年至2014年确诊的15例CBL-MZ和26例SMZL患者进行比较,患者中位年龄74岁,所有患者丙型肝炎病毒(HCV)检测阴性。结果发现,SMZL患者中乳酸脱氢酶(13%比50%,P=0.023)和β2微球蛋白(50%比93%,P=0.039)升高更为常见;而CBL-MZ患者中血红蛋白(H)、血小板计数(P)、高乳酸脱氢酶(L)水平以及脾门外淋巴结(L)肿大(HPLL)风险分层系统评分为A者更多(93%比58%,P=0.003)。免疫表型方面,CD23只在SMZL中表达(0比38%,P=0.015)。异常染色体核型可见于71.4%(5/7)的CBL-MZ患者及83.3%(15/18)的SMZL患者(P=0.591)。14例(56%)患者表现为复杂核型,其中2例CBL-MZ和12例SMZL,(P=0.177)二者在+3、+12、+18、del(7q)或14q突变频率上差异无统计学意义。48%(12/25)的患者存在17p染色体异常或17号染色体单体,在CBL-MZ和SMZL患者间差异无统计学意义,并且其中11例进行了荧光原位杂交(FISH)确认。CBL-MZ和SMZL患者基因突变:TP53突变发生率分别为7%(1/15)和27%(6/22)(P=0.161),NOTCH2突变发生率分别为7%(1/15)和14%(3/22)(P=0.632),MYD88突变发生率分别为7%(1/15)和14%(3/22)(P=0.632)。预后分析发现,经47个月中位随访,CBL-MZ患者无开始治疗或发生疾病进展、组织学转化或者死亡等事件,而92%(24/26)SMZL患者开始治疗,其中12例SMZL患者(50%为治疗后患者)在一线治疗后复发或疾病进展,共6例发生组织学转化,包括5例转化为DLBCL,1例转化为霍奇金淋巴瘤,并且5例SMZL患者死亡。生存分析显示CBL-MZ和SMZL患者的4年无进展生存(PFS)率分别为100%和31%(P=0.002),4年总生存(OS)率分别为100%和71%(P=0.250)。对PFS进行单变量分析发现,NOTCH2突变和TP53基因失活(17p缺失或TP53突变)提示PFS预后不佳;而多变量分析结果表明,仅NOTCH2突变是影响PFS的独立因素(P=0.041)。

2 诊断与预后

PET-CT、食管-胃-十二指肠镜检查(EGD)和骨髓活组织检查是临床常用于NHL疾病分期的重要检查手段,但是其在MALT淋巴瘤,尤其是特殊部位MALT淋巴瘤疾病诊断和分期中的价值研究较少。本届ASH年会上,韩国Heejung Chae等对130例眼附件MALT淋巴瘤患者临床特点、诊断、疾病自然病程、治疗及疗效等进行了回顾性分析。所有患者中位年龄为48岁(20~70岁),其中男性占45%(59例)。87例(67%)患者被判定为Ⅰ期;21例(16%)双侧累及的患者被定义为Ⅰ+Ⅰ期;Ⅱ期6例(5%),Ⅳ期16例(12%)。10例(8%)患者存在淋巴结累及,16例(12%)患者在最初诊断时除了眼眶处的病灶外还伴其他结外累及。PET-CT在检查初始眼眶损伤时的灵敏度较低(37%,44/120),且仅4例(3%)患者行颈部、胸部、腹部和骨盆CT扫描后能额外提供可导致临床分期升级的信息。通过EGD发现82例中2例(2%)患者伴胃MALT淋巴瘤,且直至最后随访时仍然生存。骨髓或组织检查发现6%(7/120)无显著细胞减少的患者存在骨髓累及。经过74个月中位随访,所有患者的5年OS率为99%。是否骨髓累及对OS无影响。由此可见PET-CT、EGD和骨髓活组织检查在初诊眼附件MALT淋巴瘤分期和预后中所起的作用有限,这些检查仅推荐在个别选择性病例中采用。

SMZL是较为少见的惰性B细胞肿瘤,常累及脾脏、骨髓,有时也可累及外周血。虽然有多项关于欧美SMZL患者临床特征的研究,但是目前为止,我国SMZL患者的临床特征仍不明确。本届ASH年会上,我国Yuting Yan等对单中心172例中国SMZL患者的临床特点和生物学特性进行系统的回顾性分析,发现172例患者诊断时中位年龄为57岁(25~81岁),男性略多(52.3%)。在39例临床有资料的SMZL患者中,29例(74.4%)为IGHV突变,10例(25.6%)无IGHV突变,其中最常见的IGHV片段是IGHV 1~2(25.6%)、IGHV 4~34(15.4%)、IGHV 2~27(10.3%)和IGHV3~30(7.8%)。49.0%患者在诊断时或诊断之前存有既往乙型肝炎病毒(HBV)感染,其中14.6%为活动性。21.2%患者存在染色体异常,其中14.4%患者为复杂核型。FISH检测发现13q-(Rb1/D13S25)、12号染色体三体、17p-(TP53)和t(14q32)等细胞遗传学变异发生率分别为9.8%(8/82)、9.6%(8/83)、4.7%(6/126)及20.4%(19/93)。在这些患者中,41.6%(64例)接受以利妥昔单抗为基础的免疫化学疗法作为一线治疗,其他37例(24.0%)仅接受了传统化疗。中位随访时间为50.5个月(6~214个月),预计5年无失败生存(FFS)和OS率分别为74.6%和80.8%。以利妥昔单抗为基础治疗的患者5年FFS率较未联合利妥昔单抗治疗患者高(89.9%比60.9%,P=0.005)。单变量分析显示能够显著缩短OS的预后参数有:血红蛋白水平<110 g/L(P=0.000 0)、HBVSAg阳性(P=0.001)、FLIPI 4~5分(P=0.000 0)、12号染色体三体(P=0.004)、染色体变异(P=0.007)、复杂核型(P=0.001)及美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分2~4分(P=0.005)。OS的多参数Cox回归模型分析表明血红蛋白水平<110 g/L、HBVSAg阳性、复杂核型为SMZL预后的独立影响因素。值得注意的是,HBVSAg阳性、复杂核型异常即使在利妥昔单抗治疗后依旧对OS存在不利影响。研究者应用上述3个独立变量建立新型预后模型。该模型有3个风险组:无不良因素的低危组(39.2%)、含1个不良因素的中危组(38.6%)、含2~3个不良因素的高危组(22.1%)。3组的5年OS率分别为96.7%、78.0%和53.3%(P=0.000 0)。研究结果提示该新型预后指标体系可对中国SMZL患者进行有效分层。

3 治疗

根据既往Ⅱ期临床试验发现R-CVP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)较CVP方案可以提高晚期MZL患者的反应率(RR)和PFS。尽管如此,联合免疫化疗后晚期MZL患者复发仍然常见。本届ASH年会上,韩国Sung Yong Oh等探索利妥昔单抗在晚期MZL患者维持治疗中的价值。研究者将2010年3月至2013年3月来自韩国17家医疗机构共45例晚期MZL患者纳入研究,疾病组织分型分别为NMZL 15例(33.3%),结外MZL 30例(66.7%)(10例肺部,6例眼附件,5例胃部)。中位年龄为54岁(33~77岁),男性32例,女性13例。国际预后指数(IPI)为1、2、3、4分患者分别占28.9%、6.7%、20.0%和4.4%。对所有患者进行6~8次一线R-CVP诱导治疗后,进行了为期2年的利妥昔单抗维持治疗(每8周375 mg/m2)。治疗后共有20例(44.4%)患者完全缓解(CR),22例(48.9%)部分缓解(PR),3例(6.7%)疾病稳定(SD)。R-CVP治疗后利妥昔单抗维持治疗的中位疗程数为12个(1~12个),共32例(71.1%)患者完成了12个疗程利妥昔单抗维持治疗。8例患者在维持治疗过程中出现疾病进展,2例由于不良反应(1例腹痛,1例反复肺炎)而停止维持治疗,2例患者失访,4例患者死亡。该研究中患者的3年PFS率和OS率分别为78.9%和90.6%,由此可见晚期MZL患者在一线R-CVP方案诱导治疗后行2年利妥昔单抗维持治疗可在耐受药物毒性的前提下显著改善PFS。

近年来新药在B-NHL中发展迅猛,但是在MZL中的相关研究相对较少。来自美国纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的Ariela Noy等设计了前瞻性多中心Ⅱ期临床试验,旨在对依鲁替尼单药用于复发难治MZL的有效性和安全性进行评估。该研究纳入组织学确诊为MZL的63例患者(结外型32例、淋巴结型17例和脾脏14例),中位年龄为66岁(30~92岁),其中92%ECOG评分为0~1分。先前接受治疗的中位疗程数为2个(1~9个),其中35%的患者先前接受过≥3线治疗,4例(6%)患者有脾切除史,33%的患者有骨髓累及,9例(14%)先前接受了放疗,17例(27%)接受了利妥昔单抗单药治疗,40例(64%)接受了至少含有抗CD20单抗的化学免疫治疗。所有患者需每天口服依鲁替尼560 mg,直至疾病进展或难以耐受药物毒性。中位随访时间为16.6个月,中位治疗持续时间为11.7个月。研究结果显示,总反应率为51%(6例CR和26例PR),38%患者达到SD状态。临床获益(CR+PR+SD)率达89%,其中87%可见肿瘤减小。反应持续时间为19个月[95% CI:8.0~未及(NR)],出现初始反应时间为4.2个月,中位PFS为18个月(95% CI:12.2~NR)。各级最常见的不良事件(≥20%)包括:乏力(44%)、腹泻(43%)、贫血(35%)、恶心(25%)、血小板减少(25%)、外周水肿(24%)、咳嗽(22%)、关节痛(22%)、呼吸困难(21%)、上呼吸道感染(21%)。28例(44%)患者发生各级严重不良事件,其中3、4级肺炎5例(8%),心房颤动4例(6%,均为1、2级)。57%患者发生各级出血性不良事件。共3例发生治疗诱发的不良事件而死亡,原因分别为疾病进展、颅内出血和副流感病毒感染导致的多器官衰竭。共有38例(60%)患者未完成治疗,剩余40%的患者持续治疗。该研究初步结果提示依鲁替尼单药治疗复发难治MZL耐受性较好,且可得到较高的总反应率及持久的疗效。

本届ASH年会对特殊部位MZL相关治疗进展也有报道。来自西班牙的Eva Domingo Domenech等对原发皮肤MZL(PCMZL)进行病灶局部注射利妥昔单抗(ILR)治疗,并评估该疗法的安全性和有效性。ILR治疗方案中1周内3次(每周第1、3、5天)10 mg利妥昔单抗局部注射(每月1次)。该研究纳入12例PCMZL患者,其中50%将ILR作为初始治疗。所有患者均对ILR治疗起效:10例患者达到完全反应,2例达部分反应,ILR治疗过程中未观察到疾病进展或复发。4例患者出现短暂轻微的病灶周围红斑,未经药物处理,在4 h内消退。故该研究的初步经验分析显示,ILR是对那些单一面部损伤、无法接受放疗的多病灶及复发的PCMZL患者安全有效的治疗方法。目前对于眼附件MALT淋巴瘤通常予局部放疗,但放疗后复发率高达16%,且主要复发在先前未接受照射的部位。本届ASH年会上韩国Sung Yong Kim等介绍了利用R-CVP方案治疗初诊Ann ArborⅠ期伴有双侧结膜或结膜外组织累及的眼附件MALT淋巴瘤患者的Ⅱ期临床研究。该研究纳入33例患者,中位年龄49岁,病变累及解剖位置分别为结膜12例(36.4%)、眼眶13例(39.4%)、眼睑5例(15.2%)、泪管或泪腺3例(9.1%),14例(42.4%)患者存在双侧病变。研究者给予患者6个疗程R-CVP治疗,随后予利妥昔单抗2个疗程治疗,其中28例(84.8%)达到CR,5例(15.2%)PR。中位随访时间为26.9个月,3年预期累积CR率为93.9%。侵犯结膜外组织(T>1)者累积CR率明显低于局限于双侧结膜病变(bT1)者(91.3%比100%,P=0.022)。多变量分析显示结膜外组织累及(T>1)是累积CR率的独立影响因素(HR=0.424,P=0.044)。3年预期PFS率和OS率分别为95.5%和100%。该研究结果表明R-CVP疗法对于局限期伴不良因素OAML患者效果突出,并且毒副作用可控。

4 总结与展望

第58届ASH年会对MZL的研究报道囊括了流行病学、基础转化医学研究、预后及治疗等各个方面。基础研究方面,运用特殊技术对MZL流行病学特点及发病机制进一步阐明;新型预后模型的提出能够更好地对患者进行有效的危险度分层,以便指导个体化治疗;治疗方面,利妥昔单抗维持治疗和新药的纳入使得患者生存期进一步提高。


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