来源：武汉大学人民医院 

作者：许斌博士 

当提起人工智能的时候我就想起了我生平用过的第一个智能手机，那是十几年前的事了，那是一台诺基亚的手机，当时那个环境下智能手机里的游戏有很多人是玩不过关的，那么从我个人角度理解而言，智能时代可能从那个时候就已经开始了。直到最近这段时间大热的谷歌AlphaGo挑战韩国棋王李世石以及中国年轻棋王柯洁，AlphaGo大获全胜，人工智能向人类宣示了它们的存在，机器和人类构成了人工智能的主体，不管是人类获胜还是机器获胜，终究要人与人工智能完美的结合，这就是未来的发展方向。我们都说生命是最可贵的，确确实实人工智能在很早以前就已经在很多领域应用与实践，包括我们最简单的通过人工智能组装汽车、人工智能扫雷、人工智能在军事领域等等，由于我们人类身体的复杂性，人工智能很晚才介入到我们人类的医疗工作中。作为一名年轻医生，我在自己的求学经历中深有感触，我们医学是一门非常复杂的学科，从基础医学院到临床医学院到住院医师规培最后到我们真实的临床工作，确确实实我们要学习的东西非常多，虽然有各种各样的证据证明我们人类的大脑是无穷大的，但事实上我们每个人的经历都是有限的，那么人工智能的出现，尤其是Watson for Oncology的出现，大大缓解了我们临床医师一些工作的困难、对于某些知识点的记忆以及临床应用。那么今天我们讲的话题主要是我个人的一些经验，有关Watson在IV期肺癌患者应用中的几个病例，因此关于Watson得天独厚的优势在这里就不再赘述，相信各位使用过的医生都深有体会。

下面进入分享的第一例病例，一位初治的晚期肺鳞癌患者，55岁男性，2018年6月29日来我院就诊，患者主诉一年前体检时发现右上肺有占位。个人史有20年的吸烟史，体格检查未发现阳性体征。入院检查胸部CT可以清楚地看到右上肺有一个肿块，肝脏平扫+强化MRI提示：肝脏MRIS7/S8段两个明显强化结节，我考虑是右上肺肺癌合并肝转移。而在随后拍的CT检查可见，就像进一步明确了我们之前的影像学诊断，通过CT可见患者右上肺结节高代谢以及肝脏的几个结节高代谢以及右侧盆骨一个高代谢结节，通过影像学片子我们大致可以判断是右肺癌合并肝脏以及骨骼转移。我们对患者右上肺占位进行了穿刺活检，术后病理提示：右肺非小细胞肺癌，非角化鳞状细胞癌，Ki-67(+,50%)。在完成病理检查之后我们紧接着为患者进行了基因检测，非常欣喜的发现患者肿瘤组织的PD-L1表达率有60%，TMB:5.44Muts/Mb。最终我们为患者明确诊断：（右上）肺鳞状细胞癌，肝、骨转移，cT2bN0M1c(IVb期）；同时分子病理学诊断提示：PD-L1 TPS60%；TMB：5.44Muts/Mb是一个中偏低的状态，EGFR和ALK都是阴性。

当我们明确患者的诊断之后，我们需要考虑的就是患者的治疗该何去何从呢？首先我们想到了2016年Lancet Oncology发表的KEYNOTE-024研究，这是第一个把PD-L1≥50%的患者使用单药帕博利珠单抗和两药化疗方案进行对比，对于这个研究结果相信大家都很清楚了。

基于KEYNOTE-024研究我们可以发现，在024研究中，不管是PFS还是OS，在PD-L1表达≥50%的人群中都取得了阳性结果，紧接着的KEYNOTE-042研究进一步扩大了入组标准，选择PD-L1 TPS≥1%的患者，将单用帕博利珠单抗和卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞方案进行了对比，我们来看下这个研究结果又是什么呢？KEYNOTE-024研究的主要重点是总生存率，在TPS≥50%的患者中帕博利珠单抗相对化疗的时候明显取得了一个阳性的结果，提示具有非常显著的统计学差异。那么到这个阶段，是不是很多人都觉得根据2018年的NCCN指南以及KEYNOTE-024研究、KEYNOTE-042研究我们就可以确定患者的治疗方案，使用免疫治疗呢？确实2018年第5版NCCN指南非小细胞肺癌指南也提示了对于EGFR、ALK及ROS1无突变或突变状态不明的PD-L1高表达（≥50%）的晚期肺癌一线可使用Pembrolizumab。到这个时候其实事情并没有这么简单，这位患者对于完全崭新的免疫治疗颇有顾虑，这个时候我们可以看下2018年ASCO公布的KEYNOTE-047研究结果，KEYNOTE-047研究是基于024和042研究之后，我们将免疫与化疗联合单纯的对比化疗和安慰剂联合这个方案，那么这个研究结果到底又是什么呢？在KEYNOTE-047研究里面，首要重点是OS及PFS，Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗，在OS和PFS方面都取得了非常好的阳性结果，尤其是对该例患者，他的PD-L1表达大于60%，在统计数据中TPS≥50%的人群中，不管是PFS还是OS都取得了非常显著的差异。也正是基于类似KEYNOTE-047研究一系列的结果，相对于2018年第5版NCCN指南，2019年第2版的NCCN指南对于IV期鳞状细胞癌的一线治疗进行了调整和优化，我们可以看到在第2版的指南中对于PD-L1表达≥50%的患者来说提供了两套治疗方案，一套就是单药的免疫治疗，而另外一套就是免疫治疗联合化疗方案，这一点相对于2018年第5版指南是一个非常明确的改变的地方。

下面进入我们这个病例的第一个关键环节，我们为这位患者使用了IBM Watson临床决策系统，在录入该患者一系列临床指标之后，Watson给出我们一整套治疗方案，推荐的治疗方案就是单药免疫治疗。在这个时候很多人就会有疑问了，Watson并没有把ASCO最新的研究结果纳入到它的数据库中，它是不是有一定程度的滞后呢，其实并不然。

在Watson给出治疗方案之后，紧接着网页上会出现这样一个对话框，正是这个对话框让我对Watson的敬佩之心油然而生，这里提示我们的是：数据现在支持免疫治疗与化疗联合使用，以治疗患有晚期疾病的初治肿瘤患者，Watson正在研究此变更，治疗建议尚未反应这些数据。Watson其实是为我们解释了它选择单药免疫治疗作为一线治疗的原因就是它的治疗经验还尚未反应出我们上述的免疫治疗联合化疗这些数据，那么在复审Watson的输出以及未患者提供治疗建议时，希望我们各位年轻临床医生牢记今年ASCO这些新的试验结果，通过人机结合为患者提供最好的治疗方案。

正是基于这一点，当我看到Watson提示的这个对话框时，也大大的打消了我对Watson的顾虑，通过这个病例让我知道Watson是真的非常与时俱进，因为确确实实目前肺癌的一线治疗各式各样的临床研究层出不穷，我们临床医生在繁忙的工作同时很难把每一个研究了解的非常透彻，那么通过Watson的提示确实给我们带来了非常绝佳的学习机会，也让我们临床医生相信Watson是我们非常得力的助手。根据患者的病理结果、分子病理结果的诊断和分期、Watson提供的治疗方案和Watson提醒我们临床医生需要注意的、我们已经学到的最新临床研究结果，我们为该患者制定的方案是：白蛋白紫杉醇+卡铂+Keytruda，化疗联合免疫的一线治疗方案。在该患者整个六个周期化疗期间，副反应都是比较轻的，其中最严重的也就是一个二度骨髓抑制，同时在患者化疗过程中我们发现每次复查肿瘤标记物是随着每个周期而逐渐下降的，当然这个不是最重要的，我们来看下影像学的改变，从2018年6月29号患者首次就诊一直到2018年11月20号患者完成6个周期化疗之后，胸部CT显示患者右上肺的肿块较前明显缩小，单纯从肺部结节的疗效来评估的话可以说是PR的状态，我们为患者复查肝脏MRI也清晰的显示肝脏两处病灶较前明显缩小。为了确保疗效评价的准确性，我们对患者进行了治疗后的PET-CT检查，可以发现患者右上肺的肿块较治疗前明显缩小，SUV值从11.1降为3.1，同时患者肝脏转移灶、多发骨转移灶和纵隔淋巴结都未见任何代谢异常。治疗后复查结果充分说明根据Watson以及我们临床医生的经验为患者制定的治疗方案效果是非常理想的。

第一个病例我特意选取一个首诊初治的IV期肺鳞癌患者，Watson给了我非常标准的方案同时也给我们非常友好的提示，建议我们考虑、采纳目前最新的临床研究数据结果，综合考虑来给患者制定方案，事实证明，根据Watson的建议我们的患者取得了非常卓越的疗效。接下来进入第二个分享的病例，这个病例我特意选取了既往治疗过的肺腺癌患者，我们来看一下，对于这类患者来说，Watson能够有多大的发挥价值和空间，它能够带给我们医生多大的帮助呢？

这位患者为67岁男性，既往有吸烟史，在2017年11月份诊断为肺腺癌，当时这位患者没有在我院进行治疗，但是根据他提供的资料了解到基因检测肺癌相关靶点阴性，PD-L1检测阴性，TMB检测高。目前我们国家肺癌的诊断和治疗的规范和优越性仍需要我们医生共同努力，很多患者在诊断后进行了不规范的治疗，甚至包括很多外来仿制版的靶向药在社会上铺天盖地的售卖、使用，确实为我们临床医生带来了很大的困扰。患者在2017年11月份发现肺腺癌后，在当地医院接受了1周期的多西他赛+顺铂化疗，该方案患者自述不耐受，同时他自购了很多东南亚生产的仿制版厄洛替尼、奥西替尼，毫无悬念的是随后他的病情进展了，本次住院复查肿瘤标记物CA199 1101.87U/ml、CEA 1552.73ng/ml，同时查肺功能较差。患者此次入院诊断：1、右肺上叶腺癌，EGFR/ALK（-），cT3N0M1b(IV期）；2、PD-L1(-)；TMB高；微卫星稳定型。患者此次查胸部CT可以发现右肺占位大概6cm，同时右侧腋窝有大约2.4cm大小肿大淋巴结。这个时候我们医生的决策又陷入了两难的境地，患者在首诊的时候应用了多西他赛+顺铂，个人并不敢苟同这样一个治疗方案，我们都知道，在培美曲塞众多的研究结果中，对于肺腺癌的患者我们还是优先建议一线治疗选择培美曲塞+铂类联合或不联合贝伐单抗的方案。培美曲塞联合铂类方案作为标准的方案其实没有问题，但是由于患者既往接受过化疗治疗，对于化疗的阴影非常严重，所以当时患者给我们提出了有没有除了化疗之外的方案呢？这个时候我们临床医生就面临了如何在化疗和免疫治疗这两大决策中如何做出正确选择的问题。到现在为止，在各式各样的肿瘤大会上，广大临床工作者和基础科研工作者对于如何评价免疫治疗以及如何预测免疫治疗疗效的因子，没有一个统一的说法，有人说PD-L1，有人说TMB，有人说微卫星不稳定等等众说纷纭。那么对于本例患者来说，他的PD-L1表达是阴性的，但非常幸运的是他的TMB表达是High.

默沙东公司的Keytruda根据几个KEYNOTE临床研究结果大放异彩，施贵宝的Opdivo也不甘落后，他们进行了类似的Checkmate026研究，非常遗憾的是研究从一开始就不如人意，但是研究者非常机智，他们找到了另外一个预测指标，就是TMB（肿瘤突变负荷），在亚洲分析结果可以看到，TMB高的患者的治疗效果要明显优于TMB低的患者。有一个疑问出现了，PD-L1和TMB这两个所谓的免疫治疗预测因子之间到底有什么关联呢，通过研究我们发现TMB的高中低表达和PD-L1的高中低表达没有明确的必然联系，当TMB和PD-L1这两个预测因子都高的时候，这类患者疗效最好，两个预测因子都低的时候，疗效最差，因此目前大部分专家的观点是TMB和PD-L1可能在一定程度上是两个相对独立的疗效预测因子。也就是基于Checkmate026等一系列关于TMB的研究，2019版NCCN指南也给我们做了一个明确的提示，在使用免疫治疗的时候可以做TMB检测。

根据上述研究结果，我们使用Watson进行了决策咨询，可以发现Watson明确指出患者自行服用奥西替尼等药物是严重错误的，这个与我们临床医生的判断是一致的，因此Watson在基本是非的判断上大家是可以放一百万个心的。

在重新录入患者的信息之后，Watson给出了非常明确的治疗推荐，建议我们使用免疫治疗。非常有趣的事情发生了，这位患者在经历了将近一年的不成功抗肿瘤治疗之后，基于本人对治疗没有信心，因此在7月5日我们仅给他使用40mg的Nivolumab，在两周之后给他使用了100mg的Nivolumab，治疗结束后复查肿瘤标记物，可以说还差不多，但非常遗憾的是患者在接受了四周两次的免疫治疗之后，我们复查影像学可以发现两个比较严重的问题，一个是患者的右肺肿块及右侧腋窝的淋巴结较一个月前明显增大，同时患者出现了肺部感染的情况，这个时候我们面临两难的境地，患者目前情况来说是否能判定为进展呢？Watson给出的免疫治疗决策是否正确？对于患者来说能为他带来多大的好处呢？这一系列的问题促使我们进一步深入思考。这时的我非常希望患者能有更好的结果，因此非常着急的为患者进行了第二次的Watson咨询，这次Watson给我们考虑的方案是化疗。在进行第二次Watson咨询的时候，我后来反思其实我犯了一个错误，那就是免疫治疗疗效的评价标准应该和我们常规的评价标准是不一样的，因此我们可能过早的对患者进行了临床评价，因为大家熟知免疫治疗可能会存在假性进展，也就是因为我们这种焦急的心态，对患者过早的进行了免疫治疗的疗效评估，从而在录入Watson时提供了一部分不正确的患者信息，使Watson推荐了我们医生不太认可治疗方案，这可能是我们临床医生疗效评估的问题并不是Watson给出的治疗方案有问题，在这里我们还是要声明一下，因为我们知道都治疗免疫治疗疗效评价标准在进展后要继续观察一个月，而显然我们对患者的疗效评估没有达到这个标准，因此我们选择继续相信Watson第一次为我们推荐的治疗方案免疫治疗，在患者继续使用一个月两次共计8周的Nivolumab免疫治疗后，我们可以发现患者的肿瘤标记物较前明显下降，在患者接受了两个月的免疫治疗后，2018年8月2日复查胸部CT提示肿瘤体积较7月份明显缩小，半个月后再次复查发现患者右上肺肿块进一步缩小。这个时候我还是要再次强调一下，可能有部分同事会认为Watson推荐的治疗方案会不准确，它给了这位患者化疗方案的推荐，并没有像我们临床一样继续使用免疫治疗，Watson确实提供了化疗方案的建议，但这时基于我们在录入患者信息时告诉Watson患者病情出现了进展，而患者并不是真的出现了进展，因此从这个角度来说Watson给我们医生的建议是准确无误的。

下面我就今天为大家分享的两个病例做一个简单的总结，第一个病例是首诊的IV期肺鳞癌病例，Watson非常精准的给出免疫治疗的建议方案，也非常精准的告诉我们目前有一些免疫和化疗联合治疗的研究结果已经公布，最后这位患者得到了非常好的疗效；第二个病例我选择了既往治疗过的比较复杂的病例来考一考Watson，Watson也给了我们非常标准的答案，事实上病人的治疗效果也非常不错，中间有一些坎坷可能是我们临床医生对于免疫治疗的疗效评价标准理解还不够深刻，导致一定程度上让Watson误解。以上两个病例的分享到此结束，我想说一下我个人的一些观点，虽然我花了大量的时间来了解Watson，但是我们始终要有一个信念，人工智能它毕竟是人工不是人，Watson在不断学习不断进步，助力我们肿瘤规范化治疗，但确实Watson不能够完全取代我们临床医生，就像江泽飞教授说的那样，Watson给我们新司机（年轻医生）指路，顺心，给老司机（高年资医生）引路，放心，以怀疑态度去探索，以批判精神去学习。在这里和大家分享，希望每一位在临床工作中能够借助Watson帮助我们为患者制定出规范的、精准的、有效的方案，因为我们每一位临床医生的最终目的都是希望病人能够越来越好。

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