赵莉   向莉    皇惠杰    侯晓玲   

北京儿童医院过敏反应科

国际儿科学杂志, 2023,50(3) : 210-215.

《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管，是中华医学会系列杂志。

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摘要

目的

评估长程规范治疗管理的6岁以下支气管哮喘(以下简称哮喘)患儿控制状态的转归情况及其控制稳定性，并分析影响控制稳定性的因素。

方法

采用病例登记研究，收集2014年1月至2020年12月在北京儿童医院过敏反应科进行规范治疗管理1~2年的共173例6岁以下哮喘患儿的病历资料，分别在治疗管理1年、2年时进行哮喘控制状态评价。根据患儿控制状态阶段性评价的变化对控制稳定性进行判定，分为控制稳定组和控制不稳定组，比较两组间在治疗1年、2年期的哮喘急性发作、反复呼吸道感染、肺炎、伴随疾病、致敏状态、肺功能、初始治疗级别、分娩方式、喂养方式和过敏性疾病家族史的差异性。

结果

共纳入173例患儿，首诊年龄3岁以下占17.9%(31/173)，3~5岁占82.1%(142/173)。3岁以下患儿在治疗管理1年、2年时达到控制者分别为51.6%(16/31)、70.0%(21/30)；3~5岁患儿在治疗管理1年、2年时达到控制者分别为74.6%(106/142)、76.7%(79/103)。173例患儿在治疗管理1年、2年期，控制稳定与不稳定者分别为28.9%(50/173)、71.1%(123/173)和26.3%(35/133)、73.7%(98/133)。治疗管理1年、2年期，控制稳定组哮喘急性发作者(28.0%、54.3%)均低于控制不稳定组(64.2%、72.4%)，差异均有统计学意义(χ²＝18.768、3.889，均P<0.05)。治疗管理1年期，控制稳定组鸡蛋致敏检出率(53.1%)高于控制不稳定组(32.9%)，差异有统计学意义(χ²＝3.921，P<0.05)；控制稳定组采用2级、3级、4级初始治疗级别的比率分别为4.0%、22.0%、74.0%，控制不稳定组采用2级、3级、4级初始治疗级别的比率分别为20.3%、34.1%、45.5%，控制稳定组初始治疗级别高于控制不稳定组，差异有统计学意义(Z＝－3.608，P<0.05)。治疗管理2年期，控制稳定组鸡蛋、牛奶致敏检出率(61.9%、42.9%)均高于控制不稳定组(26.2%、18.0%)，差异均有统计学意义(χ²＝8.698、5.220，均P<0.05)。两组患儿在反复呼吸道感染、肺炎、伴随疾病、肺功能、分娩方式、喂养方式和过敏性疾病家族史的差异均无统计学意义。

结论

无哮喘急性发作、存在食物致敏和初始治疗级别高的6岁以下哮喘患儿更易达到稳定的哮喘控制。

Control stability analysis of long-term standardized treatment and management for children aged under 6 years with asthma

Objective

To evaluate the outcome and stability of control statuses in children under 6 years old with bronchial asthma(abbreviated asthma)who were received long-term standardized treatment and management, and to analyze the factors affecting the control stability.

Methods

Using the case registration study, a total of 173 asthmatic children under 6 years old were selected from January 2014 to December 2020 in the department of allergy of Beijing Children′s Hospital.All the patients were received asthma long-term standardized treatment and management for 1 year to 2 years.Control statuses were evaluated at 1 year and 2 years follow up visits respectively.According to the changes of stage evaluations of control statuses, the control stabilities were decided, and patients were divided into stable control group and unstable control group.The parameters of exacerbation, repeated respiratory tract infection, pneumonia, concomitant diseases, allergen sensitization, pulmonary function, initial treatment level, delivery mode, feeding method and family history of allergic diseases were compared between the two groups at 1 year and 2 years respectively.

Results

Of the 173 patients included, 17.9%(31/173)were younger than 3 years old and 82.1%(142/173)were 3 to 5 years old.After treatment and management for 1 year and 2 years, the proportions of asthma control levels assessed as good control were 51.6%(16/31)and 70.0%(21/30)respectively in the patients younger than 3 years old, and they were 74.6%(106/142)and 76.7%(79/103)respectively in the patients aged 3 to 5 years old.At 1 year and 2 years of treatment and management, the proportions of stable control and unstable control in 173 patients were 28.9%(50/173), 71.1%(123/173)and 26.3%(35/133), 73.7%(98/133), respectively.Asthma control stability status assessment and analysis showed that in the stable control group than that in the unstable control group, at 1 year and 2 years follow up visits, the percentages of exacerbations were lower(28.0% and 54.3% vs 64.2% and 72.4%), and the differences were statistically significant(χ²=18.768 and 3.889, all P<0.05).At 1 year follow up visits, the egg sensitization rate was higher(53.1% vs 32.9%), and the difference was statistically significant(χ²=3.921, P<0.05); the initial treatment level was higher, and the proportions of level 2, 3, 4 initial treatment were(4.0%, 22.0% and 74.0% vs 20.3%, 34.1% and 45.5%), and the difference was statistically significant(Z=-3.608, P<0.05).At 2 years follow up visits, the egg and milk sensitization rates were higher(61.9% and 42.9% vs 26.2% and 18.0%), and the differences were statistically significant(χ²=8.698 and 5.220, all P<0.05).There were no significant differences on the distributions in repeated respiratory tract infection, pneumonia, concomitant diseases, pulmonary function, delivery mode, feeding method and family history of allergic diseases.

Conclusion

Stable asthma control is more likely to be achieved in children aged under 6 years with asthma who are manifesting no asthma exacerbation, presenting food sensitization and using the initial treatment at a high level.

我国2010年流行病学调查显示婴幼儿、学龄前儿童和学龄儿童支气管哮喘(以下简称哮喘)患病率分别为1.73%、4.05%和1.89%^[1]。6岁以下儿童是哮喘的高发人群，80%以上哮喘起病于3岁前^[2]。我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》(以下简称指南)和GINA指南(2021版)均提出6岁以下儿童哮喘的长期治疗首选药物是吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)，可联合白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonist，LTRA)，遵循评估-调整治疗-监测的管理模式，采用阶梯化治疗^[3,4]。ICS治疗策略可使绝大部分幼儿哮喘症状达到控制^[5]，但研究发现学龄前儿童哮喘2年控制率仅为41%^[6]，呼吸道感染是6岁以下哮喘急性发作的最主要诱因^[7]。目前针对6岁以下儿童哮喘控制稳定性的研究报道尚少，本研究通过统计此年龄段儿童哮喘长程规范治疗管理的现况，评估患儿控制状态的转归情况及其控制稳定性，分析影响控制稳定性的因素。

1　资料与方法

1.1　研究对象及分组

采用病例登记研究，收集2014年1月至2020年12月在北京儿童医院过敏反应科就诊患儿的病历资料。纳入标准：(1)首诊年龄6岁以下；(2)按照指南确诊为哮喘；(3)治疗管理1~2年，每3~6个月复诊评估哮喘控制状况。排除标准：无法提供可靠病史者。通过门诊电子病历系统收集病历信息，包括首诊年龄、性别、哮喘急性发作及诱因、反复呼吸道感染、肺炎、伴随疾病、致敏状态、初始治疗级别、哮喘病程、分娩方式、喂养方式和过敏性疾病家族史。通过肺功能信息化系统收集历次检查结果。

参照指南，根据首诊病情选择初始治疗方案：第2级治疗使用低剂量或间歇高剂量ICS，无法使用ICS或伴过敏性鼻炎可选用LTRA；第3级治疗使用中剂量ICS或低剂量ICS联合LTRA；第4级治疗为中高剂量ICS联合LTRA，或中高剂量ICS联合长效β₂受体激动剂，或联合口服最低剂量糖皮质激素。哮喘控制药物包括吸入用布地奈德混悬液、丙酸氟替卡松气雾剂(经储雾罐吸入)、沙美特罗替卡松吸入剂、孟鲁司特。每3~6个月复诊评估哮喘控制状态，将控制水平分级为控制、部分控制和未控制，遵循评估-调整治疗-监测的管理模式，采用阶梯化治疗。

参照学龄儿童研究控制稳定性的分组标准，根据患儿对哮喘控制治疗反应性评估的系列结果，分为控制稳定组和控制不稳定组^[8,9]。稳定定义为复诊过程中不需采用升阶梯治疗方案即可达到并维持哮喘控制状态；不稳定定义为复诊过程中采用升阶梯治疗方案、使用4级治疗方案仍控制不佳或停药后失控制。重度哮喘急性发作需要应用全身糖皮质激素治疗或由于哮喘急性发作进行的短期强化治疗不影响控制稳定性的评估。

1.2　统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。计数资料及等级资料以例数和百分比(%)表示，计量资料以中位数(最小值，最大值)[M(Min，Max)]表示。计数资料组间比较采用χ²检验，当样本量<40或理论频数(T)<1时，采用Fisher确切概率法，等级资料组间比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　研究对象一般资料

共纳入173例患儿。首诊年龄3岁以下者占17.9%(31/173)，男、女分别为20例、11例，年龄2.12(0.54，2.99)岁，哮喘病程7(0，24)个月；首诊年龄3~5岁者占82.1%(142/173)，男、女分别为93例、49例，年龄4.29(3.00，5.67)岁，哮喘病程12(0，54)个月。首诊年龄3岁以下和3~5岁完成1年治疗管理的分别有31例、142例，完成2年治疗管理的分别有30例、103例。

2.2　哮喘控制状态

哮喘控制率计算分别以进行到治疗管理1年、2年的患儿为基数，以治疗管理1年、2年±3个月为时点评估哮喘控制状态。3岁以下患儿在治疗管理1年、2年时达到控制者分别为51.6%(16/31)、70.0%(21/30)；3~5岁患儿在治疗管理1年、2年时达到控制者分别为74.6%(106/142)、76.7%(79/103)。

2.3　控制稳定和控制不稳定影响因素分析

2.3.1　治疗管理1年期

173例患儿在治疗管理1年期控制稳定与不稳定者分别为28.9%(50/173)、71.1%(123/173)。控制稳定组哮喘急性发作者低于控制不稳定组，鸡蛋致敏检出率高于控制不稳定组，初始治疗级别高于控制不稳定组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患儿反复呼吸道感染、肺炎、伴随疾病、肺功能、分娩方式、喂养方式和过敏性疾病家族史的差异均无统计学意义。见表1。

2.3.2　治疗管理2年期

133例患儿在治疗管理2年期控制稳定与不稳定者分别为26.3%(35/133)、73.7%(98/133)。1年期控制稳定的患儿中，完成2年期治疗管理者占62.0%(31/50)，其在2年期控制稳定与不稳定者分别为35.5%(11/31)、64.5%(20/31)；1年期控制不稳定的患儿中，完成2年期治疗管理者占82.9%(102/123)，其在2年期控制稳定与不稳定者分别为23.5%(24/102)、76.5%(78/102)。控制稳定组哮喘急性发作者低于控制不稳定组，鸡蛋、牛奶致敏检出率均高于控制不稳定组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患儿反复呼吸道感染、肺炎、伴随疾病、肺功能、初始治疗级别、分娩方式、喂养方式和过敏性疾病家族史的差异均无统计学意义。见表2。

2.4　哮喘急性发作分析

64.7%(112/173)的患儿在规范治疗管理过程中出现哮喘急性发作，共记录369次。轻中度发作346次，平均每人每年1.0次；重度发作23次，平均每人每年0.1次。其中227次急性发作记录诱因，见表3。

3　讨论

国内各地区报道儿童哮喘控制率为26.1%~74.1%不等^{[10,11,12,13]}。加拿大4个省份包括50 188例学龄前哮喘儿童的多中心研究发现诊断后2年，哮喘全程控制率仅为41%^[6]。规律随诊、食物过敏、变应性鼻炎和年龄影响控制水平^{[10,14,15,16]}。本研究3岁以下和3~5岁患儿治疗管理2年控制率分别为70.0%和76.7%，而控制稳定的比例在治疗管理1年、2年期仅为28.9%和26.3%。以往侧重于哮喘控制水平的横断面研究，关于控制稳定性的研究尚少。国内研究发现多重致敏和肺功能指标下降是影响4岁以上儿童哮喘控制稳定性的关键因素^[8]。本研究通过阶梯化治疗的管理模式探讨6岁以下儿童哮喘控制稳定性的影响因素。

本研究控制稳定组哮喘急性发作者低于控制不稳定组，与既往报道一致^[9]。反复喘息、炎症存在可引起气道高反应性和气道狭窄^[17]。一项Meta分析发现超过1/3的儿童2岁以内出现过喘息，近1/5出现过反复喘息^[18]。持续性哮喘患儿的肺功能损害始发于学龄前期^[3]，因此尽早规范治疗管理，减少哮喘急性发作可保护肺功能，改善预后。本研究中重度急性发作平均0.1次/(人·年)，肺功能异常比例在两组间比较差异无统计学意义，早期识别哮喘急性发作并充分治疗可降低急性发作严重程度，保护肺功能。呼吸道感染是6岁以下哮喘急性发作的主要诱因^[7]，鼻病毒是最常见病原体^[19]。病原体损伤气道上皮细胞，黏液产生增加、气道阻塞、血管通透性增加，可导致机体更易对其它过敏原致敏。感染早期短时强化治疗可预防急性发作^[20]。

本研究中，控制稳定组在治疗管理1年期，鸡蛋致敏检出率高于控制不稳定组；在治疗管理2年期，鸡蛋和牛奶致敏检出率高于控制不稳定组。具有特应性体质的患儿更可能在生命早期表现出气道过敏症状，获得更多关注，早期诊断，家长对ICS治疗依从性更高，更易达到哮喘稳定控制，使患儿受益于哮喘规范治疗管理。而过敏原致敏是儿童哮喘发生和发展的主要危险因素^[20]，因此具有特应性体质的患儿虽早期可受益于ICS为主的治疗，症状控制后仍需持续观察过敏原致敏变化对哮喘控制稳定性的影响。需要注意食物致敏不等同于食物过敏，本研究未发现食物过敏对哮喘控制稳定性的影响。控制稳定组食物致敏检出率高于控制不稳定组，可能与纳入病例数量少有关。研究未对多重致敏进行分析，过敏原检测时点不统一，可能使结果产生偏倚，尚需前瞻性研究。

儿童哮喘长期治疗首选ICS。吸入性过敏原致敏和(或)嗜酸性粒细胞增多的持续性哮喘的学龄前儿童应使用每日低剂量ICS作为初始治疗^[21]。指南也推荐以低剂量ICS为初始治疗，控制不满意则采用升阶梯治疗^[3]。《儿童支气管哮喘规范化诊治建议(2020年版)》指出儿童哮喘初始强化治疗能够尽早降低气道炎症，快速控制症状^[20]。对于中重度持续哮喘，LTRA联合ICS可提高患儿对ICS治疗的反应性^[3]。本研究中治疗管理1年期控制稳定组的初始治疗级别高于控制不稳定组，选用初始治疗级别高的患儿首诊时病情更重，症状控制后迅速降阶梯治疗，以适合的最低剂量维持，达到哮喘长期控制，提示首诊病情更严重的患儿可以从哮喘阶梯化治疗方案中获益。在治疗管理2年期初始治疗级别在两组间无差异。研究发现1年期控制稳定和不稳定的患儿中，分别仅有35.5%和23.5%在2年期控制稳定，这可能与患儿对控制治疗反应性的差异有关，药物治疗是否充分、是否存在诱发哮喘急性发作的危险因素、并存疾病是否得到控制等均可影响控制稳定性，需个体化治疗。

本研究发现对6岁以下哮喘患儿进行长期规范治疗管理2年时控制率达70%以上，但控制稳定性仅26.3%，无哮喘急性发作、存在食物致敏和启用初始治疗级别高的患儿更易达到稳定的哮喘控制。哮喘急性发作、反复呼吸道感染、肺炎所纳入数据来自治疗管理过程中，而非基线期数据，也是本研究的不足之处，尚需纳入更多指标进行前瞻性临床研究。一项针对学龄前哮喘高危儿童的研究显示与安慰剂组相比，为期2年的ICS治疗可减轻哮喘症状，但停药后两组差异不明显，ICS不具备改变哮喘自然进程和肺功能发展的作用^[22]。因此以ICS为主的方案尚需进一步优化，需探索个体化的治疗方案。年幼患儿需预防呼吸道感染，在感染早期识别急性发作并给予充分治疗。具有特应性的患儿辅以特异性免疫治疗可以降低疾病严重程度，改变过敏性疾病自然进程^[23]，对提高控制稳定性具有一定意义。

参考文献（略）

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