外周T细胞淋巴瘤

来源:白血病·淋巴瘤作者:牛俊颖 朱华渊 徐卫 时间:2017-08-06 阅读:3286评论:0赞:0 有0人参与

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组包含多种异质起源的恶性肿瘤,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%~15%。主要亚型包括:PTCL非特指型(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL ALK+或ALK-)、血管免疫母细胞淋巴瘤(AITL)、肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL)和结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)。除ALK+ ALCL外,大多PTCL预后较差,放疗、门冬酰胺酶为基础的治疗可显著提高ENKTCL患者的疗效并改善生存,但多数PTCL的治疗是以蒽环类药物为基础的联合化疗,有效率不高且容易复发,目前仍缺乏有效的治疗方案。因此,针对PTCL的新药研究或新治疗方案的探索需展开。现就2016年第58届美国血液学会(ASH)年会PTCL治疗相关研究进展进行总结。

1 初诊PTCL的治疗

PTCL的治疗目前仍以CHOP方案联合自体造血干细胞移植(ASCT)为主,完全缓解(CR)率仅有39%~50%,具有一定的局限性。brentuximab vedotin(BV)是一种靶向CD30的抗体-药物耦联物。BV联合CHP方案治疗初治CD30+ PTCL的Ⅰ期临床试验显示,总缓解率(ORR)为100%,CR率为80%,最常见不良事件(AE)为恶心及周围神经病变(PN)。来自美国MD.Anderson肿瘤中心的Fanale等更新了BV联合CHP方案的4年随访及PN数据。该研究分析了26例一线使用BV 1.8 mg/kg联合CHP方案(21 d为1个疗程)治疗的情况,包括19例ALCL(16例ALK-,3例ALK+),2例PTCL-NOS,2例AITL,2例成年人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL),1例EATL。其中21例缓解患者接受了单药BV 1.8 mg/kg(21 d为1个疗程)的追加治疗。中位13个疗程,中位随访52个月,18例患者尚在随访中,估测的4年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为52%(95% CI 31%~69%)和80%(95% CI 59%~91%),中位PFS未达到。在联合治疗的患者中,73%(19例)伴有PN,中位PN症状缓解时间为5.7个月。4年持续随访的结果证实,在PTCL患者中,一线使用BV联合CHP方案治疗可延长PFS,并且具有安全性与可耐受性。比较BV联合CHP方案与BV联合CHOP方案的Ⅲ期随机临床试验正在进行中,结果值得期待。

2 复发/难治(R/R)PTCL的治疗

Bellei等回顾分析了来自74个机构的1020例初诊PTCL患者的预后,其中436例难治,197例复发。R/R PTCL的患者中位生存时间仅5.8个月,3年生存率仅21%和28%,挽救治疗联合ASCT可提高R/R PTCL患者的3年生存率(48%),但也仅有一小部分患者具有移植条件。因此,有必要开展新药及新方案的探索。

2.1 单药治疗

罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC),日本的Ogura等报道了罗米地辛治疗R/R PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验,Ⅰ期试验患者分为两个队列,分别给予罗米地辛9和14 mg/m2(静脉注射,维持4 h,第1、8、15天,28 d为1个疗程),所有9例可评估患者(3例接受9 mg/m2,6例接受14 mg/m2)均未达剂量限制性毒性(DLT)。Ⅱ期试验纳入了40例PTCL患者,剂量为14 mg/m2,ORR为43%(95% CI 27%~58%),包括25%(10例)的患者获得了CR或未确认的CR(CRu),17%(7例)获得部分缓解(PR)。中位达缓解时间(TTR)为1.8个月,中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月,中位进展时间(TTP)为5.6个月。该试验结果确定了罗米地辛的可耐受剂量,并验证了其在日本R/R PTCL患者中的有效性及可耐受性。主要不良反应按发生率由高至低依次为血细胞减少、发热、味觉障碍、食欲减低、恶心等,3级AE多为血细胞减少。

普拉曲沙(PDX)是一种二氢叶酸还原酶抑制剂,2009年被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于R/R PTCL的治疗。在西方国家应用PDX治疗R/R PTCL的Ⅱ期临床试验中,ORR为29%。美国哥伦比亚大学医学中心O'Connor等验证了PDX在R/R PTCL患者治疗中的优势,该中心使用病例匹配对照分析,对照组来自包括美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心等4个中心,PDX组病例来自PROPEL研究(一项国际多中心单臂Ⅱ期临床试验)。研究者按1∶1匹配了83对患者,其组织学、前期治疗数、诊断年龄、性别等基线特征匹配。患者中半数以上为PTCL-NOS,10%以上为AITL和ALCL。两组均有约60%的患者前期接受了3种以内的治疗方案。PDX组和对照组平均年龄分别为57.2岁和56.7岁,结果显示,PDX组OS为16.6个月,较对照组(4.04个月)明显延长(HR= 0.426)。此外,日本冈山大学医学系Maeda等报道了PDX治疗R/R PTCL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。3例患者入组Ⅰ期试验,剂量分别为30和20 mg/m2,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。Ⅱ期试验纳入22例患者,2例因病理诊断不明退组,给予PDX 30 mg/m2,静脉注射,每周1次持续使用6周,7周为1个疗程,辅以维生素B12和叶酸.结果显示ORR为45%(9/20,90% CI 26%~65%),其中2例CR,7例PR,中位PFS为150 d(95% CI 43~183 d)。在Ⅰ~Ⅱ期试验可评估的23例患者中,中位OS未达到。该试验中PTCL-NOS、ALCL(ALK-)的ORR与西方国家类似,均为50%,而AITL的ORR为44%,较西方国家(ORR 8%)高。其治疗相关3、4级不良反应主要是淋巴细胞、中性粒细胞、白细胞、血小板减少。黏膜炎发生率较高(84%),多为1~3级,多于2周内自行缓解。6例患者因黏膜炎导致药物减量,1例减量后黏膜炎复发停止治疗。表明PDX在日本患者中耐受性良好,口腔护理对黏膜炎有潜在改善作用。

5-氮杂胞苷(5-AZA)是一种去甲基化药物,法国内克尔大学医院血液学系Delarue等报道了19例R/R PTCL患者应用5-AZA的疗效数据,其中包含12例AITL。所有患者皮下注射5-AZA 75 mg/m2连续7 d,28 d为1个疗程,应用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。至截稿时,7例患者仍在治疗中。中位随访84 d,ORR为53%(10/19),其中AITL患者ORR(75%)较其余亚型(15%)高,可能与AITL中TET2的高频突变相关,该疾病人群中达缓解的患者均存在TET2突变。10例缓解患者中,5例达CR且均为AITL。该研究证实了5-AZA在R/R AITL治疗中的优势,可能与TET2、IDH2和DNMT3A等基因的表观遗传学修饰相关,期待进一步研究加以证实。

芝加哥Robert H. Lurie综合癌症中心牵头的BV用于R/R ALCL的Ⅱ期临床试验显示出了安全性及有效性。试验入组58例R/R ALCL(42例ALK-,16例ALK+),接受1.8 mg/kg,静脉注射,21 d为1个周期,持续治疗16个周期。5年OS和PFS率分别为60%和39%。中位PFS时间为20个月。66%的患者达CR,其中位OS及PFS时间未达。12例(21%)达PR,中位OS时间为11.6个月。CR及PR患者中位DOR分别为未达到和25.6个月。38例CR患者中,16例接受干细胞移植(SCT)[8例ASCT,8例异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)]。接受移植的患者中位PFS时间未达到,而未接受移植者中位PFS时间为39.4个月。该研究证实了BV用于R/R ALCL患者的有效性,且PN毒性可控。

2.2 联合治疗

美国哥伦比亚大学医学中心的Amengual等报道PDX联合罗米地辛治疗方案对R/R PTCL有效且耐受性良好。该中心研究证实PDX和罗米地辛在T细胞淋巴瘤(TCL)细胞株中有协同作用,并开展了PDX联合罗米地辛的Ⅰ期临床试验,26例患者(中位年龄52岁,58%男性,霍奇金淋巴瘤3例,B细胞淋巴瘤10例,T细胞淋巴瘤13例)的主要不良反应为3、4级中性粒细胞减少(31%)、血小板减少(31%)、贫血(23%)、口腔黏膜炎(8%)、低钠血症(8%)和败血症(8%)。所有可评估的22例患者中,1例仍在接受治疗,非PTCL和PTCL组ORR分别为33%和77%,其中非PTCL组无CR。PTCL患者中,31%(4例)达到CR,46%(6例)达PR。该Ⅰ期试验显示,PDX联合罗米地辛的不良反应可控,耐受性较好,Ⅱ期临床试验正在进行中,结果值得期待。

韩国汉阳大学医学院Park等报道了BCD方案(苯达莫司汀80 mg/m2,静脉注射,第1天至第2天;卡铂曲线下面积(AUC)5.0,静脉注射,第1天;地塞米松40 mg,第1天至第4天)治疗R/R PTCL的Ⅱ期临床试验,结果显示BCD方案是有效且耐受性好的挽救方案。试验入组28例患者(中位年龄59岁),中位治疗3个周期,ORR为55%,CR率为30%,PR率为25%,中位PFS为4.8个月。不良反应主要是骨髓抑制,仅1例患者因骨髓抑制出现发热。

美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心开展了有关罗米地辛、卡非佐米、来那度胺三药联合治疗R/R PTCL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,因观察到严重不良事件(SAE),使用了最大限制剂量(MTD):罗米地辛8 mg/m2、来那度胺15 mg和卡非佐米36 mg/m2(罗米地辛和卡非佐米第1、8天,静脉注射;来那度胺第1天至第14天,口服;21 d为1个周期)。不良反应主要是中性粒细胞、血小板减少。可评估患者(16例)的ORR为50%,其中CR患者占31%;AITL中4例达CR(80%),较其他亚型高。总评估人群中位PFS 9.7周;缓解者中位PFS未达。提示该方案在R/R PTCL尤其是AITL中有较好的安全性及有效性,进一步研究尚在进行中。

此外,一些应用新联合方案的临床试验正在开展中,加拿大的Reiman等报道了罗米地辛(10 mg/m2第1、8天)联合GDP治疗R/R PTCL及弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的Ⅰ期临床试验,纳入20例患者(PTCL和DLBCL患者各占一半),不良反应主要为骨髓抑制、心脏毒性和皮肤毒性。

2.3 新药治疗

由美国MD.Anderson肿瘤中心牵头的一项PI3K抑制剂RP6530的Ⅰ期临床试验已有初步结果,已入组11例患者(PTCL 6例,CTCL 5例,原发难治5例,复发6例)。RP6530显示出了良好的耐受性和安全性。常见不良反应包括轻微呕吐(18%)、腹泻(18%)、疲劳(18%)和皮疹(18%)。5例患者3个疗程后缓解。2例(1例PTCL,1例CTCL)获得长达5个月的PR,3例持续>3个月病情稳定(SD),3例在第1个疗程因病情进展(PD)而停止治疗。

3 SCT在PTCL中的应用

大剂量化疗(HDC)联合ASCT在诱导化疗后获得第1次完全缓解(CR1)患者中的作用仍存在争议。新加坡国立肿瘤中心BSc等回顾性分析了1993年至2015年164例初治PTCL患者的数据,其中73例(中位年龄54岁)达到CR1,中位OS时间未达到,未达CR1患者的中位OS时间为1.23年(HR=5.24,95% CI 3.22~8.83)。在73例CR1患者中,16例(22%)患者行ASCT巩固治疗,ASCT组与未继续治疗组除年龄、国际预后指数(IPI)外基线特征匹配。经年龄、IPI调整后,ASCT组和未继续治疗组中位OS时间分别为未达和12.01年(HR=6.35,95% CI 0.77~52.56,P=0.09),中位PFS分别为未达到和5.18年(HR=2.33,95% CI 0.8~6.75,P=0.12)。由此可见,对于常规治疗后达CR1的患者,是否进行ASCT一线巩固治疗并无明显差异,因此,这一部分患者是否需进行ASCT巩固或患者是否受益需要更多的证据。美国罗耀拉大学医学中心Stiff等的研究也得到类似的结论,他们回顾分析了40例PTCL患者,28例诱导治疗后进行随机分组。13例继续CHOP方案治疗,15例拟行ASCT(3例因骨髓抑制或动员失败未能移植),ASCT组和仅CHOP方案治疗组的5年PFS和OS差异无统计学意义。

另外,ASCT也常作为二线治疗挽救方案。约有25%的患者对蒽环类方案耐药或发展成R/R PTCL,原发难治特别是二线治疗后仍未达缓解患者的最佳治疗策略仍不确定。密歇根大学内科学系的Zhang等回顾分析了1988年至2011年159例接受以蒽环类药物为基础联合化疗的患者,筛选出58例原发难治PTCL,中位年龄为49岁,中位随访2.7年,中位OS时间为1.1年,48.3%的患者接受了大剂量挽救化疗(ICE、DHAP、ESHAP等方案),29.3%接受了其他的系统性治疗(HDAC抑制剂、以吉西他滨为基础的治疗、PDX),22.4%未继续系统治疗。结果显示接受挽救化疗和其他系统治疗对OS无影响(中位OS时间分别为1.7年和1.3年),但接受大剂量挽救化疗的患者较其他患者更易联合SCT。二线治疗后,32.8%的患者接受了ASCT(5例)或allo-HSCT(15)例,两组中位OS时间分别为2.3年及0.6年,复发率分别为60%和26.7%。该分析显示,原发难治PTCL通常预后不良,实现缓解并进行移植的可能性约30%,而移植后仅19%的患者获得持续缓解,且大剂量挽救治疗和其他系统性治疗对于OS并无显著影响,联合ASCT或allo-HSCT不失为一种有效治疗方案,但更应鼓励患者参加设计良好的临床试验。

目前因缺乏大样本比较,是ASCT还是allo-HSCT能使患者获得更长的生存并不明确。英国伯明翰大学Kamarajah等比较了ASCT和allo-HSCT后患者的生存情况,结果显示侵袭性PTCL患者更有可能从allo-HSCT中获益。该中心回顾分析了2005年至2015年接受移植的51例患者(排除4例低级别TCL,4例接受2种类型移植)的资料,其中30例接受ASCT且均用BEAM方案预处理,21例接受allo-HSCT。allo-HSCT组5年OS率(68%)显著高于ASCT组(36%)。allo-HSCT组中位OS时间未达到,5年PFS率为62%,中位PFS时间为79个月;ASCT组中位OS时间为21个月,5年PFS率为34%,中位PFS时间为17个月,其差异均有统计学意义。

4 关于中枢预防的必要性

美国MD.Anderson肿瘤中心的Chihara等回顾分析了1999年至2014年该中心616例PTCL患者的资料,包括174例PTCL-NOS,144例AITL,76例ALK+ ALCL,103例ALK- ALCL,中位随访57个月,15例患者出现中枢复发(PTCL-NOS 4例,AITL 1例,ALK+ ALCL 4例,ALK- ALCL 2例,ENKTCL 2例,ATLL 2例)。中枢复发的1年和5年累计发生率分别为1.8%(95% CI 1%~3.1%)和2.4%(95% CI 1.3%~3.8%)。5年中枢复发累积发生率在ALK+ ALCL中最高(5.3%),ENKTCL中次之(3.6%),AITL中最低(0.7%)。所有中枢复发者均死亡。单因素分析显示,结外累及>1(HR=6,95%CI 2~17.4)、IPI评分高(HR=1.8,95% CI 1.1~3.1)均是复发的危险因素。ALK+ ALCL患者合并>1结外病变具有早期中枢复发高危风险,1年累积发生率为15%(95% CI 3.7%~33.5%)。因此诊断时的中枢评估及预防似乎是恰当的,尤其是对于ALK+ ALCL患者。

5 小结与展望

第58届ASH年会的报道涵盖了PTCL治疗的多方面内容,不仅推荐了一线治疗方案,也为R/R PTCL患者的治疗提供了更多选择。靶向药物、表观遗传学药物的疗效显示出亚型差异,可能会给PTCL的治疗带来突破性进展,如BV在ALCL中效果显著,5-AZA在TET2突变的AITL中有其优势。另外,合理使用SCT以及PTCL患者的中枢预防问题也不容忽视。


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