辅助化疗再添新证据：培美曲塞+顺铂 vs 长春瑞滨+顺铂，无 RFS 获益，但安全性有显著改善

既往 III 期研究已证实术后以顺铂为基础的辅助化疗对非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。一项纳入 4584 例肺癌术后患者的荟萃分析，得出术后以顺铂为基础辅助化疗患者和术后无化疗患者相比，死亡风险比（HR）为 0.89（95%CI，0.82-0.96），术后以顺铂为基础的辅助化疗患者在术后 5 年有 5.4% 的绝对生存获益 ^[1]。

LACE 研究亚组分析显示，在与顺铂联用的众多药物中，只有长春瑞滨显著延长生存期（P＜001），长春瑞滨联合顺铂已成为 NSCLC 切除术后标准辅助化疗方案 ^[2]。

培美曲塞联合顺铂是转移性非鳞状 NSCLC 患者的标准治疗方法，一项 III 期随机研究显示，在未经治疗的晚期 NSCLC 患者中，培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂相比，总生存期（OS）显示非劣效（HR 0.94，95% CI 0.84-1.05）^[3]。

另外，组织学亚组分析显示在腺癌患者中，培美曲塞联合顺铂较吉西他滨联合顺铂显著延长生存期，中位生存时间分别为 12.6 个月和 10.9 个月（P=0.03）。这些结果表明，培美曲塞可以被认为是治疗转移性非鳞状 NSCLC 的关键药物。此次，我们在完全切除的 II 期 ~IIIA 期非鳞状 NSCLC 患者中，就培美曲塞联合顺铂与长春瑞滨联合顺铂作为术后辅助化疗的疗效进行评估。

一项随机、开放 III 期研究，纳入 804 名完全切除的 II-IIIA 期非鳞状 NSCLC 患者，1:1 随机分为培美曲塞（500mg/m2）+ 顺铂（75mg/m2）组和长春瑞滨（25mg/m2）+ 顺铂（80mg/m2）组，患者每 3 周给药一次，总共予以 4 个疗程。主要终点是无复发生存时间。

此研究在 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 患者亚组分析中，长春瑞滨联合顺铂组的 RFS 优于培美曲塞联合顺铂组，但是，在非 EGFR 突变的非鳞状 NSCLC 患者中，培美曲塞联合顺铂组的 RFS 有延长的趋势。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，可抑制叶酸代谢途径中的 3 种酶。

一项研究表明，EGFR 突变状态可影响肺腺癌患者接受替加氟辅助化疗的临床益处（替加氟是氟尿嘧啶的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用，能干扰和阻断 DNA、RNA 及蛋白质合成，主要作用于 S 期，是抗嘧啶类的细胞周期特异性药物，其作用机理、疗效及抗瘤谱与氟尿嘧啶相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低）。

在一项体外研究中我们发现，与 EGFR 野生型细胞相比，EGFR 突变细胞对氟尿嘧啶的敏感性较低。这些数据表明（如下图），EGFR 突变状态可以影响 NSCLC 患者的化疗效果，甚至对已切除的 NSCLC 患者也是如此。本研究结果同样表明，EGFR 突变状态可能影响非鳞状 NSCLC 患者辅助化疗的疗效。

未来或可尝试使用辅助化疗后使用第三代 EGFR-TKI 奥希替尼维持治疗的 ADAURA 治疗模式，2020 年 ASCO 上公布的 ADAURA 的数据非常惊艳，虽然 DFS 尚未达到，但 DFS 的 HR 值达到了史无前例的 0.17（95%CI, 0.12-0.23），P＜0.0001。

尽管研究未能显示培美曲塞联合顺铂较长春瑞滨联合顺铂对非鳞状非小细胞肺癌切除术后患者的优效性，但患者对培美曲塞联合顺铂具有更好的耐受性。