专家论坛//胰腺神经内分泌瘤肝转移手术治疗进展

中华肝脏外科手术学

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文章刊于

中华肝脏外科手术学电子杂志，2020，9(5):405-408.

作者：陈晴阿卜杜海拜尔•萨杜拉姜浩然原春辉

作者单位：北京大学第三医院普通外科

专家简介

原春辉，教授、主任医师、博士研究生导师。2017至2018年为美国约翰霍普金斯外科高级访问学者。现任外科副主任，普通外科党支部书记。兼任中华医学会外科学分会胰腺外科委员会委员，中国医师协会外科学微创治疗分委会中青年委员会副主任委员、放射性粒子治疗专业委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组副组长，中国医促会胰腺神经内分泌肿瘤委员会常务委员，北京医学会外科学分会委员、外科学分会委员胰腺学组委员、移植分会青年委员。担任Journal of Pancreatology编委，《中华肝脏外科手术学电子杂志》《中华肝胆外科杂志》《中华外科杂志》通讯编委。作为项目负责人先后承担国家自然科学基金、教育部博士点基金、首都医学发展基金、中国博士后科学基金、中国抗癌协会内分泌肿瘤专项基金、北京大学骨干基金等多项科研项目。作为第一或通讯作者先后在国内外核心期刊发表论文50余篇，发明专利9项。主编《肝移植病例荟萃》，副主译《肝胆胰疾病诊治》，参与编写《胰腺病学》《干细胞、原理技术与临床》《肝脏移植》等6本专著。获“教育部提名国家科技进步一等奖”一项、“教育部高等学校研究优秀成果奖科学技术进步一等奖”一项、“中华医学科技奖三等奖”一项、“中国博士后科研基金二等奖”一项。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一种较为少见的疾病，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞。根据协和医院一项中国胃肠胰腺NEN的十年回顾性临床流行病学研究表明，在我国胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是胃肠胰腺NEN中发病率最高的一种，占31.5%[1]。美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结果数据库（surveillance,epidemiology，andendresults，SEER）显示，美国胃肠胰腺NEN发病率在30年中增加了3.65倍，而新研究显示近40年增加了6.4倍[2-3]。NEN有上升期趋势，且有可能被低估[4]。无功能性pNEN较为常见，发现时多有肝转移。瑞典关于NEN远处转移回顾性研究中，82%的转移部位为肝脏，pNEN肝转移占93%，其中孤立性肝转移占61%，肝脏合并其他器官远处转移占32%[5]。2019年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布了最新的胃肠胰NEN病理学指南，细分了G3级神经内分泌肿瘤与神经内分泌癌，根据Ki-67指数及核分裂像，将pNEN分为G1、G2、G3级，一般将G1和G2级称为胰腺神经内分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，pNET），而G3级神经内分泌肿瘤既往归为胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC）[6]。G3级pNEN及pNEC以全身治疗为主，本文主要针对pNET肝转移分型和手术策略展开讨论。

一、pNET 肝转移分型

根据肝脏病灶的分布，欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南将pNET肝转移分为3型[7]：Ⅰ型，简单肝转移型，占20%～25%，肝转移灶局限于1个肝叶或相邻2个可切除肝段；Ⅱ型，复杂肝转移型，占10%～15%，一侧肝叶较大转移灶，同时伴有对侧肝叶多发小转移灶，存在手术切除可能；Ⅲ型，弥漫肝转移型，占60%～70%，表现为肝脏弥漫多发转移灶，无法手术切除。

二、治疗方案

G1、G2级pNET肝转移治疗主要包括手术及药物治疗等，并无统一方案[8]。一项Meta分析对比了目前主流治疗方法的疗效发现，手术治疗后症状缓解率高，患者生存时间长，预后较好[9]。手术是pNET肝转移最为有效的治疗方法，但pNET广泛的生物学行为异质性使得手术适应证及标准化的手术制定存在困难[7]。术前对患者复发的危险因素进行全面评估有利于对手术范围及方式的把握[10]。临床实践中通常需根据患者的具体情况来选择适宜的治疗方案，不仅仅局限于单一手术治疗。

2017年ENETS指南对于pNET手术指征有较为明确的规定。指南首先参考胰腺癌诊疗指南将pNET分为可切除、交界可切除、不可切除三类。对于此分类的详细界定尚不及胰腺癌细致，其中规定肿瘤包绕肠系膜上动脉、腹腔干和（或）肝总动脉，以及肠系膜上静脉栓塞的pNET应视为不可切除；而肿瘤与肠系膜上动脉、腹腔干和（或）肝总动脉毗邻及无节段性肠系膜上静脉栓塞的pNET称为交界可切除。较之美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中胰腺癌的动静脉包绕角度及胰头、胰体尾部肿瘤并未做详细分类。原发病灶手术指征在此不作赘述，原发病灶的切除对于pNET肝转移有积极意义[11]。由于2017年ENETS指南对于pNET肝转移的切除方案未给出具体指导意见，以下针对肝转移灶的手术治疗展开讨论。

1.Ⅰ型pNET肝转移：对于Ⅰ型pNET肝转移，无肝外转移，肿瘤病灶局限，在原发病灶可切除的前提下，评估患者肝功能、手术切除原发灶及肝转移灶。通常术中先处理肝转移灶，再处理胰腺原发灶。对于胰体尾部pNEN合并肝转移患者，可先行胰体尾切除术，有利于对肝脏病灶的处理。当患者不能耐受同期肝胰手术时，先行肝脏手术，二期再处理胰腺原发灶。一般而言，Ⅰ型pNET肝转移不存在肝转移灶无法切除的情况，只是针对患者的全身情况进行评估，若能耐受则可行手术治疗。

2.Ⅱ型pNET肝转移：此型肝转移肿瘤灶为多发，累及两叶肝脏。对于肝脏两叶的转移灶，多学科综合性治疗是关键。首先可通过手术、射频消融等方法处理较小病灶，再二期切除较大的转移灶。腹腔镜下射频消融治疗pNET肝转移具有较好的效果。一项单中心129例长期随访的结果显示，在适当的病例中使用腹腔镜射频消融治疗肝转移小病灶的局部肿瘤控制率为95%，10年生存期为59%[12]。对于转移灶分布于肝脏两叶的Ⅱ型pNET肝转移，研究建议对适合的病例一期行胰腺原发灶、肝左叶部分病灶切除和右侧门静脉结扎，随后二期切除右侧肝脏病灶的手术方法[13]。手术时还可配合使用术中超声发现隐匿的肝转移灶，并能实时探查肿瘤边缘。

3.Ⅲ型pNET肝转移：对于无法行R0切除的pNET肝转移患者，目前指南及研究推荐减瘤手术[14]，主要争议在减瘤手术切除阈值，指南中提出切除90%的瘤体对于患者的生存及症状控制是有益的。但有学者研究认为，应减小阈值，扩大减瘤手术群体。Morgan等[15]认为切除70%的肿瘤体积与90%肿瘤体积相比在肿瘤分级、阳性切除缘、肝外转移等方面差异无统计学意义，还能增加获益人群数量。对于不能达到完全切除的患者，除了予以减瘤手术，也可联合局部治疗，如射频消融治疗、冷冻治疗等，也能改善患者预后。鉴于肝动脉栓塞术后常发生胆囊坏死、胰腺炎等并发症，常规切除胰腺原发病灶时摘除胆囊[16]。

pNET发现时多有肝转移，但侵袭性低，当患者肝转移病灶无法切除时，可选择性地进行肝移植。然而，目前pNET肝转移行肝移植的病例数只占肝移植的少数，且对于肝移植的适应证还存在一定的争议。对于胰腺原发灶可切除、肝外转移病灶能处理、G1、G2分化较好的患者，其他治疗手段难以奏效，肝移植可作为一种备选方案，可将pNET肝转移患者的5年生存率提高到90%，但肿瘤转移灶的大小与肝移植预后是相关的[17]。具体标准目前暂不统一，研究认为，年龄对肝移植治疗pNET肝转移疗效有影响，40～55岁的患者表现出更好的生存获益，但建立在肿瘤特征上的移植标准是否应该根据患者的年龄进行调整仍是一个有争议的问题[17]。

2001年发布关于pNET肝转移行肝移植标准米兰共识，2012年ENETS也提出了肝移植标准，2014年中国胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南对于肝移植标准设定较为简练。总体而言实施肝移植的患者应满足以下条件：年龄<50岁、肿瘤组织学类型为G1级或G2级、无肝外转移和区域淋巴结转移、原发灶可完整切除、肝脏双侧叶有不可切除的多发转移灶、肿瘤Ki-67<10%。也有研究者将病情持续稳定时间>6个月和肝转移灶体积小于正常肝脏体积纳入参考因素，并将年龄放宽至55岁，甚至60岁[18]。我国肝源较为紧张，肝转移需求量较大，需严格把握肝移植的手术适应证。

三、手术获益探讨

不伴有肝外病灶，原发灶可切除的pNET肝转移可认为是寡转移。肿瘤的寡转移最早由Hellman和Weichselbaum提出，肿瘤转移是一种从局部病变到全身病变的演变过程，其中间状态就是寡转移，寡转移是局部原发肿瘤与广泛性转移之间的过渡阶段，此阶段肿瘤的生物侵袭性相对温和。寡转移强调局限性肿瘤负荷即转移灶或远处转移脏器数目可为多个，并非仅局限于单一脏器的孤立性远处转移。正是这种有限数量的可见转移灶，给临床治疗提供了机会。目前一般将寡转移定义为转移器官的数量≤3个，转移灶的数量≤5个[19]。这种界定方法并不一定符合pNET肝转移的寡状态，临床发现pNET肝转移病灶时数目可能多于5个，但研究多认为只要手术能切除肝转移灶，患者5年生存率将提高。早在2010年约翰霍普金斯大学医学院的一项回顾性研究纳入了339例pNET患者，R0和R1切除的功能性pNET肝转移手术获益最大，但94%患者5年出现复发[20]。临床上如何界定寡转移，是否根据肝脏病灶大小、数目、淋巴结转移等作为参考，都需深入研究从而进一步指导临床工作。此外，在原发肝癌的手术策略中，联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS）被越来越多地应用于剩余肝体积不足的肝癌治疗。ALPPS已开展10年，鉴于我国肝源紧张，肝移植无法满足pNET肝转移治疗需求的情况下，在高度选择的病例中也可采取ALPPS[21]。目前ALPPS在pNET肝转移应用较少，是否能提高患者的生存期还有待研究。

总之，手术是pNET治愈的唯一手段，原发灶和转移灶的R0切除大大提高患者的生存期。但目前由于pNET肝转移的异质性，临床实践中术前外科治疗策略仍有不足之处，指南中也未对pNET肝转移作出明确指导。ALPPS在Ⅱ型pNET肝转移治疗的研究相对缺乏，具体应用标准有待研究，而且有必要进一步完善前瞻性实验评估pNET肝转移寡状态、联合治疗的获益等，为pNET肝转移治疗提供理论基础，制定更为精准的方案。同时在对于无法切除的肝转移，对有选择性患者行肝移植才能获益。在治疗pNET时根据肿瘤分期进行适当的调整可能更加有助于改善患者的预后[22]。

《中华肝脏外科手术学电子杂志》

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