NUT癌是一种存在睾丸核蛋白（nuclear protein in testis，NUT）基因突变的、分化差的侵袭性非小细胞癌。也称为中线癌或t（15；19）易位癌。在WHO肺部肿瘤分类中，归于其他类，目前的报道来看，发生率很低，十分罕见。临床上该肿瘤通常发生在年轻患者的肺门部位。镜下可表现为小-中等大小、未分化的、形态单一的肿瘤细胞呈片状或巢团状排列，细胞核轮廓不规则，染色质呈粗颗粒状，最特征的表现为出现突然角化灶。免疫组化通常CK、p63、p40、CD34阳性，特异性NUT免疫组化阳性可确诊。分子病理可检测出NUTM1基因重排（BRD4-NUT基因融合）。然而，近期Numakura 医生在《Diagnostic Pathology》上报道的一例肺NUT癌，给肺NUT癌的病理诊断及鉴别诊断上一些新的提示和思路。我们将该论文要点编译如下：病例展示患者男性，82岁，既往发生双肾透明细胞癌，14年前行左肾切除术，5年前行右肾部分切除术。四个月前常规随访CT时发现肺部异常阴影，此后患者诉出现持续性咳嗽，然而6个月前的CT检查中还未发现有结节。有轻度吸烟史，大约20年，一年大约半包。家族史：父亲胃癌、母亲甲状腺癌、其子脑部肿瘤。职业史：为商人，无石棉等粉尘物质接触史。辅助检查：胸部 CT显示右肺上叶尖端直径14mm结节影，未见淋巴结病变及胸腔积液。PET-CT显示在右肺上叶尖端结节同侧肺门及纵隔处可见2个FDG异常摄取淋巴结（图1）。腹部CT和脑MRI未见异常。实验室检查显示几个肿瘤标志物升高如：ProGRP、SIL-2R、SCC。CEA及细胞角蛋白19仍在正常范围。根据既往史和相关辅助检查，需要考虑肾癌肺转移和原发性肺癌。图1.a.CT显示右肺上叶尖端结节。b.患者两个月前常规随访CT未显示结节。c.PET-CT显示右肺上叶尖端FDG异常摄取病灶外科行右肺上叶部分切除术后。病理科大体组织检查显示肺组织内界限不清的实性肿块，切面灰白，大小约2.5×1.2×1.0cm（图2）。镜下肿瘤成于片状排列、形态单一的小圆形细胞伴坏死。没有典型的肾透明细胞癌的形态特点。没有明确的NUT典型的突然角化灶。肿瘤细胞胞浆少，细胞核呈圆形到椭圆形，核仁清晰。核分裂像易见，约27/20HPF。与胸膜下0.8cm处，见肺内转移灶2个，直径分别为0.2cm、0.1cm。原发及肺内转移灶的肿瘤组织均位于支气管血管周围，肿瘤中央可见肺动脉。无胸膜侵犯及脉管内癌栓。手术切缘阴性。 图2.a.肿块界限不清，灰白色，实性。b、c.肿瘤细胞呈片状排列，可见坏死，无典型的突然角化灶出现，位于支气管血管束周围，中央可见肺动脉。d.肿瘤细胞小圆形，形态单一，胞浆少，核圆形或椭圆形，核仁清晰，核分裂象易见。病理诊断经过：1.由于肿瘤细胞呈小圆形细胞，胞浆少，考虑常见的肺小细胞癌。但免疫组化NSE、CgA局灶阳，Syn、CD56阴性（图3）。2.淋巴瘤，但免疫组化显示肿瘤细胞仅仅表达BCL-2，不表达LCA、CD3、CD5、TDT、CD10、CD20、CD79a、CyclinD1。3.因为 BCL-2阳性，鉴别于滑膜肉瘤。所有免疫组化结果如表1所示。 图3.a-j.阳性指标：EMA、Vimentin、NSE、CgA、BCL-2、CD99、HHF-35、desmin、calponin、SALL4；阴性指标：k.p63；l.p40。 最后，做NUT免疫组化，显示出肿瘤细胞细胞核弥漫斑点状阳性。FISH和RNA测序检测出BRD4-NUT基因融合（图4）。最终证实为肺原发性NUT癌。 图4.a.NUT免疫组化显示肿瘤细胞核弥漫阳性。b.FISH检测BRD4-NUT基因融合。总结肺NUT癌很少见。但其预后非常差，中位生存期为2.2个月(66天)，也有报道可达半年，其发生发展速度很快，例如本例仅仅两个月的时间内就出现了2.5cm的肺部结节。该肿瘤更多出现于年轻患者，且肿瘤体积较大，位置靠近中央。但是本例中，相关特点均不符合，老年男性，肿瘤最大径仅仅2.5cm（可能于发现即使有关），位于肺周。并且患者在发现该肿瘤之前并没有明显的临床症状，仅仅是肾癌常规随访CT时的偶然发现。在组织学上，本病例中肿瘤细胞的组织学形态与以前报道的特征一致，均为小圆形细胞，胞浆少，成片状排列，但不具有NUT癌典型的突然角化灶出现。最初怀疑是小细胞癌，但神经内分泌标记物的表达不典型。实际上，NUT癌可以不同程度地表达神经内分泌标志物。也有研究报道表示肺小细胞癌中可能有一些可能为NUT癌。因而结合本病例的情况，该团队认为当三个神经内分泌标记物(CgA、Syn和CD56)中有一个指标不表达时，需要考虑鉴别肺NUT癌。另一方面，在以往的NUT癌病例中的p63表达率是很高的的，基本都呈阳性。但本病例中p63阴性。总之，该病例给我们的提示是虽然肺NUT癌十分罕见，但由于高度恶性，预后十分差的特点，使得病理科准确及时的诊断NUT癌十分重要。在当肺组织内肿瘤细胞表现出未成熟小细胞组成的单一形态而没有明显的特异性谱系分化的情况下，需要考虑鉴别NUT癌，做一下NUT免疫组化，而不管年龄、临床症状、肿瘤位置和p63表达。参考文献：Numakura S , Saito K , Motoi N , et al. P63-negative pulmonary NUT carcinoma arising in the elderly: a case report[J]. Diagnostic Pathology, 2020, 15(1).