强强联合丨四药方案D-KRd在NDMM患者中疗效显著
针对NDMM，目前临床指南推荐的标准治疗策略为：首先予以多药联合方案进行诱导治疗，根据患者年龄及合并症判断是否接受预处理方案为大剂量马法兰的自体造血干细胞移植（ASCT），然后予以维持治疗。前瞻性、随机、III期临床研究结果显示，第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米、来那度胺和地塞米松的三药方案（VRd）诱导联合ASCT在NDMM中，中位无进展生存期（PFS）达50个月。
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化抗免疫球蛋白Gκ（IgGκ）单克隆抗体。已有随机III期临床研究结果显示，在原有三药方案基础上添加达雷妥尤单抗，无论在NDMM还是复发/难治性MM（RRMM）中均具有更高的微小残留病（MRD）阴性率，转化为更长的中位PFS。GRIFFIN试验结果表明，D-VRd诱导治疗后予以ASCT治疗NDMM患者，具有更高的MRD阴性率。基于上述内容，研究者开展了MANHATTAN研究评估D-KRd方案治疗NDMM患者的疗效及安全性。
MANHATTAN研究是由纽约的纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员发起的单中心、II期非随机临床研究。纳入的患者为经国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊的≥18岁、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分的NDMM患者。所有患者接受8周期D-KRd方案治疗，具体为卡非佐米20/56mg/m2，静脉注射（第1、8和15天）；来那度胺25mg，口服（第1-21天）；地塞米松40mg，口服或静脉注射，每周1次（第1-4周期），20mg口服或静脉注射，每周1次（第5-8周期）；达雷妥尤单抗16mg/kg静脉注射，第1、8、15和22天（第1-2周期），第1天和15天（第3-6周期），第1天（第7-8周期）；28天为一个治疗周期。主要终点是D-KRd方案治疗8周期后患者的MRD阴性率。
该试验在2018年10月1日至2019年12月15日共招募了41例患者，中位年龄为59岁（范围为30-70岁），男性患者占61%。高危患者定义为荧光原位杂交或单核苷酸突变体特征存在以下一种或多种异常：1q+，t（4;14），t（14;16），t（14;20）和/或17p-；在该研究中占比为49%。所有患者均完成了计划的治疗，从治疗起的中位随访时间为20.3个月（95％CI：19.2-21.9个月）。
该试验中患者8周期治疗结束后的骨髓MRD阴性率为71%（95%CI：54%-83%），达到了主要研究终点。患者达到MRD阴性的中位时间为6个周期（范围为1-8个周期）。患者的总缓解率（ORR）和非常好的部分缓解（VGPR）或完全缓解（CR）率分别为100％和95％；中位随访11个月时，1年的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为98％（95％CI：93％-100％）和100％。
该试验中有40例患者在4周期治疗后进行了外周血干细胞采集，采集完成后继续完成剩余的4个周期治疗。患者采集的外周血干细胞，CD34+细胞绝对值中位数为8×106个细胞/kg。
最常见的（≥2例患者）3或4级不良事件（AE）为中性粒细胞减少症（27%）、皮疹（9%）、肺部感染（7%）和转氨酶水平升高（4%），没有死亡的患者。其中有1例患者基线时超声心动图正常，但在治疗期间出现了有证据的冠心病。没有患者发生≥3级的周围神经病变。共有18例（40%）患者发生了达雷妥尤单抗相关的输注反应，但均为2级。有8例（18%）患者出现了与治疗相关的严重AE，最常见的是肺部感染（7％）。
该非随机临床研究结果显示，D-KRd方案（不包含ASCT）在NDMM患者中具有优异的MRD阴性率。期待后续的随机临床研究进一步证实该四药方案在NDMM患者中的高效性。
参考文献：Ola Landgren , Malin Hultcrantz , Benjamin Diamond,et al. Safety and Effectiveness of Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, Dexamethasone, and Daratumumab Combination Therapy for Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The MANHATTAN Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Apr 15. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0611. Online ahead of print.
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