构建骨质疏松动物模型研究进展*
本文作者
张奕奋1 耿倚云2 段莉2 王大平2*
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作者单位
1 深圳大学医学院，广东 深圳，518061；2 深圳市第二人民医院，广东 深圳，518035
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作者简介
[作者简介] 张奕奋（1993-）男，硕士生，住院医师。研究方向：骨髓间充质干细胞的分化调控。
*[通信作者] 王大平（1963-）男，博士，主任医师。研究方向：骨与软骨组织工程。
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引用信息
张奕奋, 耿倚云, 段莉, 等. 构建骨质疏松动物模型研究进展[J]. 生物骨科材料与临床研究, 2021, 18(2): 62-66.
[摘要] 骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一组代谢性骨病，其原因复杂，主要特点为骨微结构破坏、骨量低下、骨脆性增加。随着社会生产力的稳步提升，老龄化社会成为多数发达国家及部分发展中国家的社会形态。正因为老年人在人口结构的占比不断攀升，骨质疏松症的占比也不断增高，所以如何防治骨质疏松症已成为当前人们关注的重点和难点。为了研制更为有效的临床药物及推广正确的诊疗康复方案，构建行之有效的骨质疏松实验动物模型起着关键的作用，这也将推进临床转换这一过程。本文就如何构建骨质疏松动物模型进行系统的讲述，对涵盖动物模型的造模方法进行了详细的综述。
[关键词] 骨质疏松症；动物模型；构建方法
全世界可统计的骨质疏松症患者超过2亿人，骨质疏松症的发病率已跃居到世界上最常见疾病的第7位[1]。世界卫生组织预测，到21世纪中期，世界范围内超过一半的骨质疏松性髋部骨折病症将出现在亚洲。这将给社会和家庭造成严重的医疗负担和经济负担，因此本文将系统地概括近年来骨质疏松动物模型的研究进展，旨在通过构建骨质疏松动物模型，用于研究骨质疏松的发病机理、防治措施，寻求更加高效的临床药物和防治措施，这对骨质疏松症的深层次认识具有重要意义。构建骨质疏松动物模型的出发点是为了能够在有效的时间内模拟出与人体骨质疏松症相近的病理状态，进而探索骨质疏松症发生、发展更全面的机制，以及寻求治疗该疾病行之有效的创新药物和方法。在众多科学研究人员的不懈努力下，已经在多种动物身上运用多种方法成功构建动物骨质疏松模型，大致可分为如下几类方法：手术去势法、制动法（外固定法、坐骨神经或肌腱切除法、悬吊法）、基因法、激素法、药物法等。以下将对这几类方法展开详细阐述，介绍每种方法构建骨质疏松动物模型的特点。
1 实验动物的选择及优缺点
大鼠是当前研究人员构建骨质疏松模型普遍采用的动物，在众多的种系中，SD和Wistar大鼠应用最广。运用大鼠建模各有利弊[2]，其优势在于：①经济适用；②方便标准化饲养；③所需建模时间适中；④重复检验度高。不足在于：①大鼠体内血容量少，不适合多次采血化验；②骨骺闭合周期较人类长，不能完全类比人类；③啮齿动物生命周期与人类生命周期存在较显著的差异；④无哈弗氏管，不适合皮质骨的研究。
小鼠也是研究人员常用于构建骨质疏松的动物模型[3]，其优势在于：①小鼠的基因组已明确，适用于研究相应基因对骨质疏松的影响；②SAMP6小鼠遗传稳定,是研究自发性老年骨质疏松的最适动物模型；③18 ～ 30月龄小鼠适用于模拟老年性骨质疏松模型的构建。不足在于：①不易发生脆性骨折，不适用于对皮质骨的研究；②体积小，增加手术等操作难度。
兔子是实验室里常用的动物[4]，其优势在于：①单一品种繁殖能力强；②适合长期饲养；③体积相对较大，可于耳缘静脉多次取血化验，血容量相对较足；④骨分化周期与人类相似程度高，6月龄性成熟阶段开始骨骺闭合，重建哈弗氏管明显。不足在于：①松质骨含量相对较少；②建模时间相对较长。
大型动物运用于实验研究也屡见不鲜，其中羊是其中常用的一类[5]。其优势在于：①排卵周期与人类相近；②体积较大，可多次多阶段采血化验，取骨组织做活检。不足在于：①为反刍类动物，消化系统与人类差异较大，不适合口服给药建模；②血尿液等生化指标及骨组织形态学具有季节规律；③无自然绝经期。
斑马鱼是一种新型的脊椎模型生物，近年来广泛运用于人类疾病模型的构建，特别是在人类骨疾病模型的研究里日益凸显优势，不断得到认可和推广[6-7]。其优势在于：①已完成全基因组测序，与人类基因的相似度高达87%；②基因和蛋白质的序列、功能上具有很高的保守性；③斑马鱼的心血管、血液、消化道、肝脏、肾脏、骨骼系统以及生理功能反应方面与人类有许多共同特点；④饲养成本低、体积小、发育周期短、单次产卵数较高、胚胎体外发育且透明而可视、易获突变体、施药方式易操作、高通量筛选易实现。不足在于：①实验操作难度相对复杂；②建模的方法未有标准化定义。斑马鱼已被美国国家卫生研究院（national institutes of health，NIH）列为继人和小鼠之后的第三大模式生物，并被欧洲替代方法验证中心（European center for validation of alternative methods，ECVAM）推荐为新的替代动物。
2 传统方法
2.1 手术去势法
首次运用手术去势法可追溯到1969年，国外学者Saville采用手术方式摘除大鼠的双侧卵巢后成功诱导骨质疏松症状，至此手术去势法构建绝经后骨质疏松动物模型得到广泛的认可及推广[8]。此后，该方法在很长的时间内被认为是模拟构建绝经后骨质疏松模型的“最佳方法”。手术去势法建模的重复性好，所以能够在相对较短的期限内成功构建。常选用3 ～ 6月龄的健康雌性大鼠，在手术切除卵巢后第8周开始观察到大鼠血清的IL-1、IL-6、TNF-α含量水平显著降低，取血化验结果也证实骨质疏松症的发生。
2.2 外固定法
有学者采用铜片制成一定规格的铜圈套在大鼠腰部，再将长分别为8 cm、2 cm的喇叭型套筒套入左后肢、右后肢根部，套筒的上端均固定在腰部铜圈，28 d后观察到大鼠股骨的骨小梁体积变小、骨矿物质含量等指标显著下降，成功构建出骨质疏松模型[9]。
2.3 坐骨神经或肌腱切除法
有学者[10]运用外科手术的方法切除实验组大鼠的坐骨神经，28 d后观察到实验组大鼠股骨的皮质骨变薄、髓腔扩大、空隙增多、破骨细胞数增多，采血结果显示出实验组血清碱性磷酸酶、血清骨钙素、抗酒石酸酸性磷酸酶与对照组相比较均有显著的统计学意义。同样有学者运用自身对照原则做实验设计，切断大鼠一侧下肢的肌腱，选取另一侧下肢作为对照组，21 d后可以观察到离断肌腱侧股骨的骨密度、骨矿物含量及生物力学指标均有显著的下降，该方法也常用于骨质疏松动物模型的构建[11]。
2.4 悬吊法
利用悬吊的方法使大鼠双下肢悬空、头低位，双下肢处于人工失重状态。保持双下肢失重状态3 ～ 4周后，大鼠双下肢股骨出现骨密度显著下降、骨矿物含量显著降低、骨小梁结构发生明显改变等骨质疏松的表现[12]。有国内学者[13]把小鼠尾部悬吊14 d后，可以观察到实验组小鼠的股骨密度相较对照组下降26.8%、骨长度下降8.23%、骨小梁数目显著下降、骨钙严重流失等骨质疏松的变现，表明小鼠采用悬吊法可用于构建骨质疏松动物模型。
2.5 维甲酸法
维甲酸是机体维生素A的中间代谢产物，是一类临床抗肿瘤药物。维甲酸的副作用主要是导致患者骨密度降低，这是由于维甲酸激活破骨细胞的活性，促进骨吸收，骨吸收大于骨形成的负平衡状态，最终导致骨质疏松[14]。有学者予SD大鼠80 mg/（kg･ d）维甲酸连续灌胃21 d，长时限观察4周，取大鼠股骨测得骨密度、骨组织形态计量均显著降低，血清钙、磷、碱性磷酸盐、抗酒石酸碱性磷酸盐均显著增高[15]。在分子机制上的研究，有研究学者认为，维甲酸主要通过激活体内的维甲酸受体相关的孤儿受体（ROR），诱发机体以骨吸收为主的骨代谢活动，最终导致机体发展成骨质疏松症[16]。
2.6 谷氨酸单钠法
谷氨酸单钠是中枢兴奋性神经递质的一种，能够选择性损害动物下丘脑弓状核神经元，导致神经内分泌调节功能紊乱，诱发骨小梁厚度及数量减少，进而导致骨量减少、骨结构显著破坏等骨质疏松的表现，这一类骨质疏松在学术上被称作脑源性骨质疏松。有国内学者[17]连续16周给大鼠皮下注射10%的谷氨酸单钠（4 g/kg），结果显示：实验组相较对照组可观察到骨小梁分离度显著升高、骨小梁数量显著减少、骨小梁宽度显著降低及骨小梁面积百分数显著下降等骨形态学的改变，证实运用谷氨酸单钠法可成功构建出骨质疏松的动物模型。
3 创新方法
3.1 基因法
研究表明，超过100种目的基因参与骨质疏松发生、发展的过程，这些基因包括OPG、RANK、RANKL、RUNX2、TGF-b1、VEGF等。采用基因敲除法构建的骨质疏松动物模型主要有：敲除OPG基因（OPG-/-）构建小鼠骨质疏松模型、敲除klotho基因（klotho-/-）构建小鼠骨质疏松模型、敲除老化星形胶质细胞特异性诱导物（OASIS）基因（OASIS-/-）构建小鼠骨质疏松模型、诱导Runx2过表达模型、诱导RANKL过表达模型、Terc-/-和Wrn-/-Terc-/-突变体构建小鼠骨质疏松模型等[18-23]，可见运用于构建骨质疏松动物模型的基因法种类繁多，值得科研人员深入研究和探索。
3.2 铁超载法
国外学者给斑马幼鱼胚胎及成年斑马鱼注射不同浓度的枸橼酸铁铵（50、100、200、500 μg/mL），结果显示斑马鱼表现出浓度依赖性骨钙化减少及软骨发育抑制，随枸橼酸铁铵（FAC）浓度的增加，sox9b、col10a1、col1a2和BGP表达水平逐渐降低，表明枸橼酸铁铵通过下调对骨生成重要的基因表达来抑制骨形成。该研究成功利用高铁环境培养出快速、稳定的斑马幼鱼和成鱼的骨质疏松模型[24]。
3.3 糖皮质激素法
在临床上，患者使用糖皮质激素后，会发生一定几率的骨质疏松症，且糖皮质激素已被列为导致骨质疏松症的三大诱因之一[25]。在这一思路的启迪下，研究人员在大鼠身上使用超生理剂量的皮质类固醇激素，如往大鼠灌胃醋酸泼尼松龙2.7 mg/（kg･ d）长达4周时间，结果显示骨代谢处于负平衡状态，即骨吸收大于骨形成，骨量不断丢失，进而成功构建骨质疏松动物模型。糖皮质激素法能够避开去势法手术应激创伤带来的实验误差，可信度相对更高[26]。在机制方面上的研究，国外学者Manolagas推测糖皮质激素之所以能够诱导骨质疏松症的发生，主要的机制为：激活WNT/β-Catenin途径，进而抑制成骨细胞的成骨分化、增强骨吸收，导致骨量不断丢失，最终诱发骨质疏松症[27]。也有学者认为，糖皮质激素通过调节OPG/RANKL/RANK途径促进骨的吸收[28-29]。糖皮质激素法同样适用于斑马鱼骨质疏松模型的构建，其建模泼尼松龙的最佳浓度为25 μM，最佳暴露时间为斑马鱼受精后4 ～ 5 h，且连续作用5 d，可明显观察到骨骼异常，包括骨钙化的减少、严重软骨缺损、特异成骨细胞和软骨基因的mRNA水平也明显下调，证实斑马鱼发生骨质疏松症[30]。
3.4 环磷酰胺法
环磷酰胺是一种广谱抗肿瘤药，在骨代谢方面，能够抑制骨形成，导致骨微结构退化，进而诱导骨质疏松症的发生发展。实验研究表明，灌胃大鼠环磷酰胺（4.5 mg/kg･ d） 15 d即可构建骨质疏松症模型[31]。在一项详细的对比试验中，分别给大鼠腹腔注射环磷酰胺5 mg/kg、8 mg/kg、10 mg/kg长达15 d，骨密度检测显示分别下降9.8%、13.3%、15.6%，股骨骨小梁分离度分别增高了225.2%、416.9%、577.4%，股骨骨小梁数目分别下降49.8%、5.5%、72.8%，从而证明环磷酰胺能够作为诱导骨质疏松的用药[32]。
4 非常规方法
4.1 吸烟法
烟草会导致吸烟性骨质疏松症（smoking-induced osteoporosis，SIOP），这属于继发性骨质疏松症的一种，是由于机体长期主动或被动吸烟引起以骨量减少、骨密度低下、骨微结构破坏、骨脆性增加易发生骨折为主要特征的一种全身性骨病。国外有研究采用密室熏烟法构建SIOP[33]，密闭的熏烟实验室面积为6 m2，室内温度稳定在20℃且保证通风换气，每只大鼠每天上下午各熏烟1 h（5根同规格香烟的量），12 ～ 16周后大鼠呈现骨代谢高转换状态，表现为骨量、骨组织形态计量学、骨生物力学性能等相关指标都发生具有统计学意义的改变。国外相似的实验研究是使BALB/c小鼠被动吸烟14周，体内呈现骨代谢高转换状态，主要表现为血清碱性磷酸酶水平、尿液脱氧吡啶交联水平都显著增高；在体外实验中，用被动吸烟小鼠的血清添加至正常的成骨细胞、破骨细胞，可以观察到成骨细胞的分化受到显著抑制，破骨细胞的分化得到显著增强，证实吸烟法是构建骨质疏松模型的可行方法[34]。
4.2 乙醇法
体内吸收入血的乙醇会破坏骨细胞，促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化并抑制向成骨细胞的分化，导致成骨减少、破骨增加、骨组织力学性能下降、骨微结构损伤，最终干扰骨代谢、抑制骨的形成[35-36]。研究人员在一项乙醇相关性骨质疏松研究中发现，予雄性Wistar大鼠每天7.6 g 95%乙醇/kg的饲养剂量3个月后，发现大鼠股骨皮质骨厚度减少，三点弯曲力学性能降低，抽血检测发现大鼠钙、磷含量显著下降[37]。Chen等[38]予雌性大鼠酒精（12 g/kg･ d）持续灌胃4周，发现成脂分化得到增强，成骨分化受到抑制，从而骨密度降低、矿化沉积率及成骨活性降低、Wnt信号通路的主要成分也有相应的减少。就乙醇是参与怎样的信号通路进而诱导骨质疏松症，许多学者做了很多分子机制的研究。其中，经典的Wnt /β-catenin信号通路被认为是乙醇分子调控成骨分化的重要途径[39]。也有学者认为，PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活、成骨调控因子RUNX2表达的下调、PPARγ表达的上调也与乙醇抑制骨髓间充质干细胞成骨分化相关。在这些前期研究的启示下，运用mTOR信号通路阻断剂能够有效改善酒精所引起的成骨与成脂分化的失衡[40]。
4.3 链脲佐菌素法
链脲佐菌素是一种氨基葡萄糖―亚硝基脲，作为一种DNA烷基化试剂能够通过GLUT2葡萄糖转运蛋白进入细胞内。有研究表明，予大鼠皮下注射链脲佐菌素（60 mg/kg） 21 d后，采血发现大鼠股骨干和骨骺端的钙离子水平发生显著降低、碱性磷酸酶的活性显著下降；实验第28 d在镜下观察到大鼠骨小梁密度降低[41]，进而论证了链脲佐菌素可用于骨质疏松模型的构建。
5 小结与展望
构建骨质疏松动物模型的方法多种多样，各有利弊。研究人员应当按照自身的实验方向、实验目的、实验设备、技术水平、实验时限等多方面综合考量，选择适合自身的方法和方案。手术去势法是最早、最常用的技术手段，能够模拟绝经后骨质疏松的病理特征，但未能模拟雄性动物骨质疏松的病理生理状况，同时手术带来的创伤应激对实验动物也是一种不可忽视的损伤，其局限性制约着其发展及推广，但也推动着新兴的方法出现及相应的演化。激素法是在生理性成骨与破骨这一平衡的启迪下逆推衍生而来的，能够研究单一变量的影响。药物法的种类相对较多，对骨质疏松的预防和治疗有较大的启示作用，但由于药物法建模缺乏统一的量化标准，故其横向及纵向对比的说服力仍有待考证。制动法是根据“用进废退”这一理论展开的，模拟临床患者长期卧床缺乏康复理疗运动等导致的骨质疏松这一症状，但制动法操作相对复杂，需要实验人员定期检查制动效果是否达到预期，减少实验误差，提高可信度。基因测序的发展直接推动基因法建模的发展，寻找诱导骨质疏松的靶向基因，运用基因敲除、置换等手段改变目的基因，模拟出近似人类骨质疏松的症状和体征，由于其靶向性明确，深受科研人员的青睐。目前的各种构建骨质疏松的方法，都未能完全类比人类骨质疏松发生发展的机制，但不可否认的是，这些方法都有助于指导人类进一步探索骨质疏松的病理生理变化，指导临床的精细化诊疗和用药。随着科技的进步以及实验水平的提升，构建动物骨质疏松的方法也日趋完善，这将进一步推动医疗卫生行业对骨质疏松的新一轮认识。
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