【内分泌疾病管理继续教育】新型降糖药物在三种常见青少年的成年起病型糖尿病亚型上的应用

文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2021,37(3) : 262-266

作者：段倩雯 彭慧芳 马瑜瑾 姜宏卫

一、三种常见MODY的发病机制及临床特征

HNF1α基因在胰腺、肾脏、肝脏等器官中表达，突变的HNF1α以单倍体不足或显性负性方式的机制通过影响β细胞分化与编码胰岛素以及糖酵解相关基因表达，致使β细胞发育不良、代谢-分泌偶联受损，最终导致进行性胰岛素分泌减少，临床上表现为MODY3(图1)^[5]。MODY3患者通常非肥胖，缺乏胰岛素抵抗的特征，空腹和餐后2 h血糖浓度之间有很大的上升，可以表现出胰腺外的症状，如肾性葡萄糖尿症^[3,6]。HNF4α调控多种基因表达，是HNF1α的主要激活因子，其杂合突变导致的MODY1临床表型与β细胞功能异常与MODY3相似，不过HNF4α突变可表现为婴儿期高胰岛素低血糖，并在青春期或成年期进展为糖尿病^[1,3]。MODY1与MODY3发生微血管或大血管的风险应与1型糖尿病和2型糖尿病相似，良好的血糖管理有助于降低患者并发症发生率。

图1  MODY1、MODY2与MODY3在胰岛β细胞发病机制与药物作用途径

GCK是葡萄糖代谢的第一个限速酶，主要在肝细胞和胰腺β细胞中表达。GCK的杂合失活突变使葡萄糖刺激胰岛素分泌与肝糖原合成的设定点增加，基础血糖升高，引起MODY2(图1)^[7]。此外肝脏中GCK突变影响葡萄糖激酶调节蛋白(GKRP)与GCK相互作用，可能导致核定位错误参与餐后血糖异常(图2)^[8]。一般来说，MODY2患者在临床上表现为稳定、无症状、轻度空腹高血糖。MODY2在我国的患病率约为0.21%，常因起病隐匿而被忽略，尽管患者有长期慢性轻度高血糖症存在，但微血管及大血管并发症发生率较低，具有这种突变的患者通常不需要治疗^[9,10]。

图2  MODY2在肝脏细胞发病机制及药物作用途径

二、新型降糖药物对三种常见MODY亚型的诊疗进展

1．二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)与胰升糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)：

DPP-4i与GLP-1RA是基于肠促胰素的降糖药物，能够促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰升糖素，从而降低血糖水平，且不易诱发低血糖和增加体重。尽管HNF1α突变的糖尿病患者肠促胰素作用减弱，但仍有临床证据表明上述2类药物在MODY3治疗的潜力^[11]。3例血糖控制欠佳的MODY3患者(突变位点不同)在磺脲类药物或胰岛素为基础用药的基础上加用DPP-4i后血糖得到改善。其中，2例患者在接受沙格列汀、维格列汀治疗后，3个月随访期间其β细胞功能表现出明显改善，并且未出现低血糖以及其他不良反应，患者体重保持稳定^[12,13]。在一项研究磺脲类药物与肠促胰素——胰升糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽结合的促胰岛素特性临床试验中发现，磺脲类药物＋葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和磺脲类药物＋GLP-1结合时对MODY3患者的胰岛素分泌具有超加性作用，且无论短期还是长期(6周)激动胰升糖素样肽1受体(GLP-1R)，MODY3患者的空腹及餐后胰升糖素水平并未发生明显改变^[14]。DPP-4i在HNF4α突变患者中也表现出良好的降糖作用，这种效果延续至单药治疗期间，患者得到了至少18个月的充分血糖控制并且无低血糖等不良反应^[15]。

在一项MODY3患者中进行的随机、双盲、交叉试验发现，利拉鲁肽与格列美脲相比空腹血糖无明显差异，但对于餐后血糖漂移，格列美脲作用更好一些，不过格列美脲发生轻度低血糖的风险比利拉鲁肽几乎高10倍^[16]。MODY3患者应用利拉鲁肽后可成功过渡到GLP-1RA单药治疗，加用磺脲类药物能够进一步改善血糖^[17]。艾塞那肽对于肥胖的MODY3患者可达到持续血糖控制以及减重增益^[18]。胰岛素或磺脲类药物治疗的MODY3患者也可以成功过渡到GLP-1RA单药治疗，在此期间GLP-1RA与磺脲类药物联合虽然能够改善HbA_1C，但低血糖事件大幅度增加，而单药治疗不仅能够长期(最长为3年)稳定血糖，同时降低低血糖风险，但由此而来的减重问题值得注意^[19,20]。另有2例MODY1患者中也见到类似的降糖效应，应用GLP-1RA后HbA_1C得到改善，低血糖事件减少^[21]。

HNF1α与HNF4α缺陷引起胰岛β细胞糖代谢产生ATP浓度降低从而影响胰岛素分泌^[5]。MODY1与MODY3对低剂量的磺脲类药物敏感可能是因为磺脲类药物绕过了ATP降低的影响，直接与ATP敏感性钾通道(KATP)的亚基磺脲类受体1结合促进通道关闭^[22]。对于GLP-1RA与DPP-4i，推测尽管cAMP途径受到糖代谢产生ATP影响，肠促胰素及其类似物与GLP-1R结合后仍能放大cAMP介导的胰岛素分泌途径，这可能是因为GLP-1RA通过活化的Ras样的小分子G蛋白(Rap1)刺激磷脂酶C (PLC)-ε水解磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)生成三磷酸肌醇(IP3)，增加了KATP对ATP的敏感性从而促进胰岛素的分泌，同时GLP-1的葡萄糖依赖性可以降低低血糖的发生风险^[23]。有报道MODY3患者餐后胰升糖素反应升高^[24]。DPP-4i和GLP-1RA也可通过抑制胰升糖素增强降糖效果，这些是磺脲类药物治疗所缺乏的。

胰岛素促泌剂或其他降糖药物治疗血糖控制欠佳、低血糖风险高的MODY1与MODY3患者可以首先考虑改用GLP-1RA。GLP-1RA与DPP-4i可以作为磺脲类药物的辅助用药，增强胰岛素分泌，但应注意低血糖问题，可以根据磺脲类药物种类予以调整剂量^[23]。不过临床上报道了1例对磺脲类药物、GLP-1RA与DPP-4i均无效的MODY1病例^[25]。既往也发现在显性负性HNF1α过表达的小鼠中二肽基肽酶4(DPP-4)抑制的效率显著降低^[26]。这提示不同基因突变对于药物反应可能存在差异，因此需要对不同基因突变体系和药物基因组学进行更为深入的评估研究。

2．钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)：

SGLT2i以其良好的降糖作用和肾脏与心血管获益作为合并糖尿病肾病2型糖尿病患者的推荐用药，可阻断位于肾脏近端小管中的低亲和力、高容量葡萄糖转运蛋白(SGLT2)产生尿糖来降低血浆葡萄糖水平^[4]。SGLT2基因敲除小鼠中观察到链脲佐菌素诱导的糖尿病的血糖水平降低^[27]。在Hohendorff等^[28]的研究中，首个单剂量SGLT2i作用于MODY患者的短期(24 h)结果显示MODY2与MODY3患者比起2型糖尿病患者有更高的尿糖，并且MODY2与MODY3相比并无差异，二者空腹血糖显著降低。

MODY3患者中，由于SGLT2转录依赖于HNF1α，表现为SGLT2的表达水平降低，SGLT2i由于缺乏作用靶点，在MODY3作用效果可能较差^[29]。但MODY3与MODY2相比并无明显差异，作者认为可能是由于SGLT2i作用效果与SGLT2蛋白基线活性无关^[28]。在链脲佐菌素诱导的野生型与SGLT2基因敲除糖尿病小鼠中，SGLT2的缺乏降低了糖尿病小鼠的肾小球葡萄糖滤过率，尽管肾葡萄糖重吸收减弱，但糖尿无明显差异，从另一角度印证了上述结果^[27]。但目前由于SGLT2i在MODY患者应用稀少，因此SGLT2i对MODY3具体作用需要进一步临床试验提供证据。

MODY2患者一般不需要药物治疗，但应明确是否合并其他类型糖尿病。日本78例MODY2报告中发现有2例患者接受胰岛素治疗，7例患者接受口服降糖药治疗，队列中一些患者提示存在胰岛素抵抗并且空腹血糖显著升高^[30]。在一项关于挪威122例MODY2患者的研究中，有15例进行口服降糖药或胰岛素治疗，队列中有成员合并1型糖尿病或2型糖尿病^[31]。中国关于MODY2人群研究中也发现与无胰岛素抵抗患者相比，胰岛素抵抗患者的HbA_1C水平显著升高，因此对于这些患者应予以药物或胰岛素治疗^[8]。单剂量的SGLT2i能够显著降低MODY2患者的空腹血糖，SGLT2i作用于肾小管SGLT2，以排出糖尿为特征，避开了因GCK突变而受损的β细胞功能障碍从而达到降低血糖的效果，因此SGLT2i可能是一种更为有效的选择^[28]。

3．葡萄糖激酶激动剂(glucokinase activators, GKA)：

GKA能够同时作用于胰岛细胞与肝脏，通过增加酶的活性达到降糖效果(图1，图2)，从机制上看应该对于MODY2患者具有良好的靶向性^[7]。除了刺激胰岛素分泌，GKA还可能通过上调胰岛素受体底物2从而改善高血糖诱导的β细胞凋亡^[32]。近年来针对GKA的研究更多集中在2型糖尿病，第四代GKA药物dorzagliatin在Ⅱ期临床试验发现该药物在不增加低血糖风险情况下能够通过增强GCK对葡萄糖的敏感性改善β细胞功能，并且取得良好的血糖控制^[33]。在GCK突变的细胞模型中发现，GKA可以增加GCK的活性，但对于不同突变反应存在差异，可能是因为GCK突变可导致GCK不同的变构活性^[34]。这表明GKA可能对于MODY2没有普遍作用，不过随着GKA研究的不断深入，这些问题可能会得到解决。

三、结论

对于已诊断出MODY1与MODY3患者，GLP-1RA可能是优于磺脲类药物的一种选择。MODY2患者建议定期行糖耐量检测，予以饮食调节与锻炼控制血糖，对于存在胰岛素抵抗的MODY2患者需要进行药物干预，SGLT2i可作为一种新选择。尽管目前新型降糖药在MODY患者的临床治疗案例不多，但不可否认这些药物在MODY的治疗具有更为广阔的应用前景，进一步研究药物基因学与MODY的发病机制，找到有效作用靶点，将进一步促进MODY的精准治疗。

继续教育选择题

1．下列哪项不是青少年的成人起病型糖尿病(MODY)的主要临床特征？(　)

A.常染色体显性遗传

B.家族中至少有1例成员起病年龄小于25岁

C.诊断后短期内胰岛素需求低或不需要胰岛素

D.针对胰岛细胞的自身抗体常阳性

2．目前已知多少种MODY基因突变？(　)

A. 13

B. 14

C. 15

D. 17

3．MODY1、MODY2、MODY3分别对应哪种基因突变？(　)

A.肝细胞核因子(HNF) 4α、葡萄糖激酶(GCK)、HNF1α

B. GCK、HNF1α、HNF4α

C. HNF4α、INS、GCK

D. INS、HNF1β、HNF1α

4．哪种基因可以调节钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)表达，其发生突变使肾小管对葡萄糖吸收减少形成肾性葡萄糖尿症？(　)

A. GCK

B.胰岛素启动子因子1(IPF-1)

C. HNF1α

D. HNF1β

5．葡萄糖激酶激动剂(GKA)作用靶点是什么？(　)

A.葡萄糖转运蛋白(GLUT)-2

B. GCK

C.丙酮酸激酶(PK)

D. ATP敏感性钾通道(KATP)

参考文献 （略）

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