医脉通:四十多年来,中国血液肿瘤领域发生了翻天覆地的变化,您能简单回顾一下多年来血液肿瘤领域发展大事件吗?
回顾四十年,血液肿瘤诊疗领域有诸多进展。首先是单克隆抗体在诊断方面的应用,既往血液肿瘤的诊断主要依赖于形态学检查,形态学检查完全靠肉眼主观判断,准确性较低。随着技术的不断发展,利用不同单克隆抗体检测技术的免疫分型极大提高了血液肿瘤诊断的准确性,中国医学科学院血液学研究所发现大批血液肿瘤的单克隆抗体可用于白血病、淋巴瘤的免疫分型,并得到了大范围地推广和应用,使全国血液肿瘤的诊断水平有所提高。在准确诊断后,可以针对性选择各种血液肿瘤的治疗方案,进一步提高患者疗效。
其次是优化强化疗方案,降低诱导治疗风险。对于血液肿瘤患者的治疗,改善强化疗疗效、提高完全缓解率至关重要,强化疗毒性较大,如果没有相关经验和认识,诱导治疗相关死亡率较高。近年来,通过不断探索,优化强化疗方案、加强患者管理、预防感染、控制出血等,使得强化疗风险大大降低,缓解率显著提高。
第三是进一步改善疗效的多种治疗方案探索,包括诱导化疗、强化巩固治疗以及应用造血干细胞移植等,使得血液肿瘤患者缓解率提高的同时,无病生存期和总生存期也有所提高。在众多血液肿瘤领域的进展中,较为重要的是新药的涌现,包括治疗急性早幼粒细胞白血病的全反式维甲酸和亚砷酸,治疗慢性髓系白血病的一代、二代、三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),治疗淋巴瘤的CD20单克隆抗体、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等,治疗骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单克隆抗体等,多种新药治疗使得血液肿瘤的疗效进一步提高。尤其是以PD-1抑制剂为代表的药物,通过恢复体内免疫正常化,增强了肿瘤杀伤作用,在霍奇金淋巴瘤的治疗中取得非常好的效果。另外,CAR-T细胞技术在急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等领域也取得非常显著的疗效,目前,中国CAR-T细胞的研究开展如火如荼,在临床试验注册登记数量来看,中国已经超越欧美,成为当今世界上CAR-T细胞疗法临床研究数量最多的国家。最近我国获批了一款CAR-T细胞产品用于治疗淋巴瘤,不久的将来有望迎来多款CAR-T细胞疗法获批用于治疗急性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
经过四十年的发展,中国血液肿瘤诊疗领域发生了翻天覆地的变化,但仍然有很多未被解决问题和未满足的需要,期待相关工作者继续攻破难题、解决问题,造福更多血液肿瘤患者。
医脉通:能否请您介绍下,抗体在血液肿瘤治疗领域取得了哪些进展?
抗体是非常有效的免疫治疗手段之一,首先人源化抗体本身可以作为治疗性抗体,此外抗体也可以耦联细胞毒药物,如抗体药物偶联物(ADC)。另外,我们知道抗体来自于杂交瘤株,可以通过杂交瘤株克隆编码抗体的基因序列,并在体外合成抗体,称之为基因工程抗体。通过进一步改造,基因工程抗体与CD3和其他刺激T细胞的共刺激分子配体耦联,可以同时靶向血液肿瘤细胞和T细胞,激活T细胞并靶向引导至肿瘤细胞上。由此,在肿瘤区域可以簇集大量T细胞,并激活T细胞来杀伤血液肿瘤细胞,该策略的有效性已得到研究证实。
了解抗体序列后,可以把抗体和激活T细胞的装置连在一起,把抗体引导到T细胞上,成为嵌合抗原受体的T细胞,这种新功能抗体技术就是CAR-T细胞技术。针对不同的靶点可以制备出多种CAR-T细胞,包括靶向CD19的CAR-T细胞,可以治疗白血病、淋巴瘤;靶向CD123、CD33的CAR-T细胞可以治疗髓系白血病;靶向CD38、BCMA的CAR-T细胞就可以治疗多发性骨髓瘤。其中,新功能抗体相当于“弹头”,仅需给T细胞更换不同的“弹头”就可以定位至不同的血液肿瘤细胞上,这种抗体技术对多种肿瘤具有潜在的治疗效果,且其临床疗效已得到临床试验的证实。
医脉通:在您看来,血液肿瘤领域哪些疾病的诊疗模式走在了最前端?中国血液肿瘤未来的发展方向是什么?
相比于其他血液肿瘤,人们对白血病的诊疗研究起步较早,因此对白血病的认识最早也最为清楚,对急性早幼粒细胞白血病、慢性髓系白血病等的突破性小分子药物治疗进展也走在了血液肿瘤的前端。且白血病的疗效改善显著,已经从“不可治、治愈性低”发展为“可治、可控”。那么我们如何进一步提高以白血病为代表的血液肿瘤的疗效,进一步实现更加精细化、个体化治疗呢?一方面我们要对疾病的认识更加精细、准确;另一方面对患者的认识也要更加具体、客观、个体化。并不是先进的治疗方案适用于每个患者,对于不同的患者,应用更适合的治疗方案,这是我们治疗的目标。只有将“病”和“人”结合成一个整体,形成“病人”,使治疗更加精细化、个体化,这样才能够产生最佳的治疗方案。
王建祥 教授
主任医师 教授 博士生导师
中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心主任
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会内科医师分会副会长
中华医学会血液学分会前任主任委员
J Hematol & Oncol副主编、Blood编委、中华血液学杂志主编(2012-2016)
中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员(2012-015)
“杰青”、 “新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人,预后分层、强化诱导、全程管理,显著改善了急性白血病的疗效
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖,第十届“吴阶平医学研究奖-保罗·杨森药学研究奖”一等奖,天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)
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