主任提问：抗体药物偶联物（ADC）的不良反应有哪些？如何处理？

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类通过连接头将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。

ADC 药物是目前抗肿瘤药物的新起之秀。

截至目前，已有 9 种 ADC 药物在全球范围内获批用于临床，其中，我国已有 2 种 ADC 药物获得批准使用，另外 6 种由美国 FDA 批准使用（图 1）。除了表 1 列出的 8 种药物外，2021 年 6 月 9 日，我国自主研发的针对 HER2 ADC 维迪西妥单抗获批用于至少接受过 2 种系统治疗的 HER2 过表达晚期胃癌。

图 1 已上市的抗体药物偶联物及其适应症（图源：参考文献 3）

在了解 ADC 药物的研发历程、机制特点以及临床应用（患者筛选、用药计量、疗程等）的同时，我们还应深入了解 ADC 药物相关不良反应以及管理方法。这样可以在确保疗效的同时，保证患者的用药安全，实现患者利益最大化。

由于抗体和细胞毒性药物不同，不同 ADC 药物的不良反应也不同。相关不良反应按照影响器官组织分类为：血液学不良反应、输注相关反应、神经毒性、肝毒性、肺毒性、消化系统疾病、心脏毒性、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤溶解综合征、代谢性毒性、眼部疾病和中枢毒性等。

血液学不良反应是 ADC 药物常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等，严重的血液学不良反应可进一步增加出血和感染的风险。不同血液系统不良反应处理方法不一，具体如下。

在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为 20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；其中，亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。

对于应用 T-DM1 的患者，首次治疗前、每个治疗周期第 1 天（即每 3 周 T-DM1 用药前）及末次用药 30 天后，应定期检测血常规；在 T-DM1 给药期间，应规范监测血小板，出现血小板减少应及时调整用药剂量，同时评估出血风险和进行干预。

药物剂量调整建议：

对于 ≥ 3 级血小板减少症的患者，建议给予重组人白介素-11 或重组人血小板生成素治疗，建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019 版）》。如患者经常规升血小板治疗后效果不佳，应尽早请血液专科医生会诊，给予相应检测和处理方案。

中性粒细胞减少是 ADC 药物最常见的不良反应之一。对于发热性中性粒细胞减少风险高危（＞20%）或中危（10%～20%）合并其他风险因素的患者，可给予 G-CSF 预防。中性粒细胞绝对计数＜100 个/mm³ 预期将持续 1 周以上时，可给予预防性抗感染治疗。体温＞38℃ 时，及时给予经验性抗生素治疗并完善检查，明确病原体后及时调整治疗用药。

输液反应是 ADC 药物治疗患者常见的不良反应，发生率为 2.5%～13.0%。主要症状包括发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重输液反应症状则包括呼吸困难、低血压、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

对有相关风险的患者，应预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉明，以最大限度降低输液反应风险。在输注过程中和输注结束至少 1 h 内监测是否有输液反应发生。对于出现输液反应的患者，可及时中断输注，并给予类固醇激素或抗组胺药对症治疗；对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。

Polatuzumab vedotin（PV）、enfortumab vedotin（EV）、brentuximab vedotin（BV）和 T-DM1 均有导致周围神经病变的风险，文献报道多以 1～2 级周围神经病变为主。

周围神经病变的症状主要表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛等各种神经痛的症状，严重者可出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。当患者出现周围神经病变时，可给予 B 族维生素营养神经治疗；对于神经痛的症状，可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。

美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。

如患者总胆红素水平升至 ≥ 2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶 ≥ 2.5×ULN，应延缓 GO 治疗直至总胆红素水平恢复至＜2×ULN、AST 和 ALT 水平恢复至＜2.5×ULN 水平。

其他具有肝脏毒性的 ADC 药物还有 BV、PV 和 T-DM1，应常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。

Trastuzumab deruxtecan（TD）的临床研究显示，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）发生率为 9.0%～13.6%，致死性 ILD 或非感染性肺炎的发生率为 2.6%，因此，存在呼吸道症状的患者应禁用 TD。

在接受 TD 治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有 ILD 的症状、体征和影像学改变，及时发现 ILD 的证据，可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。

消化道反应是 ADC 药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。

Sacituzumab govitecan（SG）具有催吐性，恶心发生率为 69%，呕吐发生率为 49%，腹泻发生率为 63%。发生不可控的 3～4 级消化道反应时，应及时暂停 ADC 治疗，并在恢复后进行 ADC 用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 ≥ 3 级消化道反应，则应考虑停止治疗。

BV 可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗，必要时可请专科医生进行会诊。

心脏毒性是抗 HER-2 药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降。

在应用 TD 和 T-DM1 之前，应对患者全面评估。

治疗期间应动态定期复查心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物如脑钠肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白 I 或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和 β 受体阻滞剂。

对于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医生会诊，在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和 β 受体阻滞剂的基础上，可继续 ADC 药物治疗并增加 LVEF 监测频率（如每 4 周 1 次），如 LVEF 绝对值＜50%（下降 ≥ 16%），或在正常范围但治疗过程中 LVEF 下降幅度 ≥ 10%，应暂停 ADC 药物治疗，并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和 β 受体阻滞剂，并于 3～4 周内复查 LVEF，LVEF 恢复正常后再进行治疗。

如 LVEF 降低不可恢复或严重降低，或发生有症状的充血性心力衰竭，应永久停药，必要时请心血管专科会诊，并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2020）》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。

与 LVEF 的变化相比，整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）对心脏毒性的预测价值更高，GLS 异常较 LVEF 下降可提前约 3 个月。这可能提供启动心脏保护治疗的时间窗口，或许有助于减轻心脏毒性和避免抗癌治疗的中断。

ADC 作为抗肿瘤药物的新星，同时也是一把「双刃剑」。临床医生在用药期间应密切监测相应的不良反应：