肝癌系统治疗“基石”药物显著提升TACE疗效及生存获益

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经动脉化疗栓塞治疗（TACE）是中晚期肝癌的重要治疗手段，我国肝癌患者首次及二次治疗均以TACE为主。肝癌患者长期生存率并不理想，TACE术后5年生存率仅为26%^[1] 。随着近年来肝癌免疫和靶向药物治疗的高速发展，TACE联合系统治疗成为肝癌治疗领域研究热点。

由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合TACE治疗不可切除的肝细胞癌的回顾性对照研究结果发表于《Hepatology International》^[2]。

图1.研究截图

研究结果显示，TACE 联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌较单纯TACE组可显著延长OS（2年OS率：79.8% vs. 49.2%，P=0.047）和无进展生存期（PFS）（1年PFS率：78.4% vs. 64.7%；2年PFS率：45.5% vs. 38.0%，P<0.001）。

图2. OS率和PFS率数据

TACE+仑伐替尼联合治疗组的总体客观缓解率（ORR）达68.3%，显著高于TACE组（31.7%），疾病控制率（DCR）在数值上更高（93.3% vs. 86.7%，P=0.224），且联合治疗的安全性可接受。亚组分析表明，BCLC B期和C期患者接受联合治疗的获益趋势总体上与总人群一致。

图3. ORR和DCR数据

在2021年7月召开的中国医师协会介入医师分会学术年会（CCI 2021）上，中国医师协会介入医师分会会长、东南大学附属中大医院滕皋军院长指出，自2018年乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼）在国内获批一线治疗不可切除肝细胞癌之后，其临床疗效和安全性得到广泛认可，而且以甲磺酸仑伐替尼为基础的系统治疗方案，及其联合TACE等局部治疗的综合治疗方案在国内中期肝癌治疗的临床实践中已展露出巨大的应用潜力。

在CCI会议期间，本平台采访了苏州大学附属第一医院倪方才教授、东南大学附属中大医院郭金和教授、苏州大学附属第一医院朱晓黎教授，就肝癌介入治疗现状、联合治疗进展以及规范化介入治疗进行了深入和全面的沟通。

倪方才教授：传统化疗药物对肝癌的有效率非常低，靶向药物的出现显著延长了肝癌患者的生存期。TACE治疗是中晚期肝癌的基础治疗，但是单纯依靠介入治疗是不够的，因为肝癌的异质性比较大，肝癌栓塞以后带来缺氧、肝功能损害等一系列问题，所以相当一部分患者需要联合治疗。靶向治疗给肝癌治疗带来革命性的临床实践，近年来免疫治疗也飞速发展，临床研究表明，对于中晚期肝癌，TACE联合靶向治疗是非常有前景的治疗方案。2020年末，以甲磺酸仑伐替尼为代表的肝癌靶向药物进入医保对于国内介入联合靶向治疗的临床研究起了很大的推动作用。近年来免疫治疗发展迅速，TACE、靶向和免疫治疗三者联合也是重要发展方向之一。

郭金和教授：国内80%的肝癌患者在发现时已是中晚期，TACE在中晚期肝癌治疗中占据重要地位。TACE治疗肝癌的短期疗效非常好，客观缓解率（ORR）可以达到50%，但是长期疗效不理想。靶向和免疫治疗的出现使肝癌治疗手段更加丰富，在TACE基础上加上靶向、免疫治疗，可以让患者获得更长期的生存，起到锦上添花的效果。在联合治疗方案选择上，首选TACE联合靶向治疗，因为靶向治疗不良反应相对来说更加可控。部分患者可以使用TACE同时联合靶向和免疫治疗，注意要做好免疫治疗不良反应的管理。

朱晓黎教授：TACE联合靶向治疗中晚期肝癌已经成为介入领域共识，《原发性肝癌诊疗规范 (2019年版)》也推荐在TACE基础上联合靶向治疗。从REFLECT研究来看，甲磺酸仑伐替尼的一大优势在于起效快，在亚洲人群中耐受性良好。研究表明TACE联合甲磺酸仑伐替尼治疗肝癌的ORR优于其他联合治疗方案。对于超过up-to-seven标准，或者韩氏“Six-and-twelve”模型（即肿瘤大小+数量之和）超过6分的CNLC ⅡB期患者，临床一般会尽早使用TACE联合仑伐替尼治疗，在一线治疗获得较长的PFS后，并有机会在二线联合免疫治疗，从而使患者获得最终的生存获益。

倪方才教授：在介入治疗技术方面，肝动脉灌注化疗（HAIC）使用化疗药物灌注的疗效有限，需要联合靶向和免疫治疗。由于缺乏足够的循证医学证据，迄今为止HAIC还没有得到任何国际组织的认可。目前也没有HAIC和靶向治疗对比的RCT研究，我个人认为也没有必要做，因为靶向治疗已经被证实优于化疗。目前对于不适合做TACE或者TACE无效的患者，HAIC可以作为补充。

郭金和教授：HAIC其实是TACE的一种，主要适用于7公分以上的大肝癌和无法承受TACE治疗的患者。2020年，国内学者报告HAIC用于7公分以上的大肝癌的疗效优于TACE，引起震动。但是不同研究报道的TACE的ORR相差很大，不能排除操作者技术的影响。作为肝癌治疗的基本手段，TACE的地位难以撼动，未来这一技术也会更加完善。

朱晓黎教授：三十多年前，日本学者已经做过对照研究，证实TACE的疗效优于HAIC。对于不适合做TACE的大肝癌或者合并门脉主干癌栓的患者，HAIC治疗可以作为一种补充替代治疗手段，特别是联合靶向或免疫治疗，在病灶缩小后，再进行TACE或其它局部治疗。

郭金和教授：除了少数可以手术治疗的患者，80%的肝癌患者都需要接受介入治疗。现在介入领域越来越强调TACE的重要性。为规范TACE的治疗，中国医师协会介入医师分会制定了《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》。国内TACE临床治疗水平参差不齐，TACE真实研究也比较少，我认为接下来在规范化操作的基础上开展真实世界研究更有意义。

朱晓黎教授：TACE技术本身目前已经趋于极致，需要强调的是规范化治疗。要做好TACE治疗，首先要把握适应证，根据指南推荐和患者实际情况判断是否适合TACE治疗；其次是选择合适的TACE方式，利用微导管等器械，在实施精细TACE杀灭肿瘤的同时，尽大可能保护患者的肝功能；第三是考虑联合治疗，联合靶向、免疫治疗可以减少TACE的次数，保护肝功能，提高患者OS和生活质量。

郭金和教授：对于介入科医生来说，要牢牢掌握TACE技术，加强基本功，在此基础上向其他科室学习靶向和免疫治疗的应用，这样未来才能有一席之地。现在很多医院都有多学科协作诊疗（MDT）团队，我认为MDT的终极目标是消灭MDT，每个科室的医生都懂得多学科的治疗方法，可以给患者公正选择的机会。随着越来越多新武器在介入治疗的应用，加上靶向和免疫治疗的融合，中晚期肝癌患者的生存期会越来越长，生活质量也会越来越高。

朱晓黎教授：医生是个需要沉淀的职业，作为介入科医生，我们需要了解的知识范围可能比其它专科更广。现在介入科包括很多亚专科，年轻医生在各个亚专科轮转的过程中可以发现自己的兴趣并进一步深造。除了临床实践，临床科研也很重要。例如我们中心研究发现，对于肿瘤负荷较大或数目较多的肝癌患者，尽早采用TACE联合靶免治疗常可改善预后，而对于合并门脉主干癌栓的患者，在使用TACE联合仑伐替尼和免疫治疗前先改善门脉循环可以获得更好的效果。改善门脉循环的方法有植入门脉粒子支架，还有我们中心研发的门静脉自固定式放射性粒子套管（门脉螺旋），目前已经获得了专利，发表了多篇研究论文，并获得了省、市级新技术引进奖，后续将和其他医院合作，进一步扩大真实世界研究样本量。总之，医疗的目的是让患者有尊严地活得更长，期待未来能探索出更多、更好的治疗方案。