认识一种新的“极度胰岛素抵抗”——C型胰岛素抵抗综合征

医脉通内分泌科

作者：梁思宇、张琪、陈适、刘赫、黎明，北京协和医院

胰岛素自身免疫综合征（IAS）以高胰岛素血症性低血糖和高滴度的胰岛素自身抗体为特征。其典型表现为发作性低血糖，但也可表现为持续性高血糖，无低血糖发作，既往未被关注过。

本研究组首次发现并在《临床内分泌与代谢杂志》（JCEM）上报道可引起极度胰岛素抵抗和持续高血糖的IAS，我们将这种由非低血糖性胰岛素自身免疫综合征（NHIAS）引起的极度胰岛素抵抗，命名为C型胰岛素抵抗综合征（TCIRS）。

TCIRS与其他类型的极度胰岛素抵抗综合征在病因及临床诊疗上明显不同，在国内尚未报道，未被广泛认识。本文回顾分析北京协和医院2000年1月至2020年12月收治的2例TCIRS，并且系统回顾2021年4月26日之前发表的所有类NHIAS病例报道。通过总结探讨TCIRS的发病机制、临床特点、治疗手段和监测方法，提高临床医师对该病的认识。

案例经过

53岁男性，2014年出现口干、多饮，空腹血糖10+mmol/L，予甘舒霖30R28U早晚餐前治疗，血糖为空腹7mmol/L，餐后12mmol/L。半年后自行停用胰岛素，改为口服降糖药，血糖为空腹8mmol/L，餐后11-12mmol/L。

2018年10月患者无诱因自觉乏力，血糖21.5mmol/L，二氧化碳总量10.1mmol/L(22-33)，尿酮体4+，诊为酮症酸中毒，予胰岛素治疗，静脉胰岛素全天150-200U，随机血糖仍大于20mmol/L，尿酮体阳性，糖化血红蛋白12%，免疫反应性胰岛素（immunoreactiveinsulin，IRI）3μU/mL，放射免疫法（RIA）测定胰岛素抗体54.27%（参考范围：0-5%），1型糖尿病自身抗体阴性。2019年1月查空腹血糖20.35mmol/L，餐后血糖14.58mmol/L。

2019年3月收入我院内分泌科。入院后患者静脉胰岛素全天用量达280U，空腹血糖17.3mmol/L，IRI仅为0.7μU/mL，C肽1.71ng/mL，酶联免疫吸附试验（ELISA）测定胰岛素抗体>100U/mL（参考范围：<10），RIA测定胰岛素抗体>50U/mL（参考范围：0-0.4），静脉泵入胰岛素同时测IRI仅为10.4μU/mL。

采用酸解离聚乙二醇沉淀法测定患者血清游离胰岛素（freeinsulin，FI）及总胰岛素水平（totalinsulin，TI），并计算胰岛素游离率（insulinfreeratio，IFR），发现FI为3.11μU/mL，TI高达2408μU/mL，IFR仅为0.13%。

周身未见皮下脂肪萎缩，颈部、腋下、腹股沟未见黑棘皮征，GAD抗体（-）。ANA（+）HS1:320，抗ENA谱、ANCA、RF、LA（-）。TSH0.758μIU/mL，FT41.23ng/dl，FT32.13pg/mL，ACTH(8AM)28.7pg/mL，F(8AM)20.1μg/dl，PTH22.6pg/mL。人类白细胞抗原分型为DRB1*0406/0401，DQB1*0302/0302。病程中无低血糖发作。

考虑到IAS并发极度胰岛素抵抗诊断明确，于2019-4-9、4-11、4-12共行3次血浆置换，置换后静脉胰岛素用量未下降，胰岛素抗体未下降，置换前后IFR的数值均稳定在0.02-0.04%之间。每次血浆置换后，TI值均明显下降，但仅1-2天后TI值再次回到置换前的水平。

2019-4-20开始泼尼松50mgqd治疗，4-21起患者胰岛素用量进行性下降至114U/d，TI进行性下降至1120μU/mL，IFR明显升高，达治疗前的1124.9倍，尿酮体转阴，考虑治疗有效。

2019-4-28患者停止静脉泵入胰岛素，调整为诺和平早餐前26U、诺和灵R三餐前10-10-8U皮下注射，联用吗替麦考酚酯0.75gbid，控制空腹血糖为6.9-7.5mmol/L，餐后血糖为7.9-20mmol/L，TI降至840μU/mL，IFR升至0.22%，尿酮体阴性。治疗过程见表和图。

表1 患者治疗过程中游离胰岛素、总胰岛素及胰岛素游离率变化情况

注：FI，游离胰岛素；IFR，胰岛素游离率；IRI，免疫反应性胰岛素；TI，总胰岛素。

图1 患者治疗过程中静脉胰岛素用量及胰岛素游离率变化情况

案例分析

临床

IAS首先被Hirata报告，以自发性低血糖、无外源性胰岛素、高水平的血清胰岛素以及与人胰岛素结合的高滴度抗体为特征，与DRB1*0406，DQA1*0301和/或DQB1*0302密切相关。

IAS患者血清中胰岛素被胰岛素抗体结合，被结合的胰岛素失去生理活性，导致轻度的胰岛素抵抗及餐后高血糖。既往普遍认为，IAS患者的胰岛素抗体是低结合力抗体，这种抗体可不受控制地与胰岛素解离，导致患者体内有活性的胰岛素突然增高，从而出现IAS特征的自发性低血糖。

本案例患者起病前无外源性胰岛素使用，体内存在大量胰岛素抗体，TI极高，人类白细胞抗原分型为DRB1*0406，DQB1*0302，胰岛素抗体滴度及胰岛素水平的下降与治疗过程平行，以上均支持IAS的诊断。

但与既往被报道的IAS不同的是，本案例从未出现低血糖，以血糖升高、血糖控制变差起病，病程中表现为持续性高血糖。通过检索PubMed(1947年至2021年4月26日)和EMBASE(1974年至2021年4月26日)共539篇文献，我们发现既往有2例无低血糖发作的IAS病例报告。

这种表现为高血糖、无低血糖发作的IAS需要与导致高血糖的其他原因进行鉴别，是IAS的一种新的亚型，既往从未被关注，我们首次将其命名为NHIAS。

但本例仍区别于既往报道的NHIAS，患者病程中反复出现酮症酸中毒，静脉泵入胰岛素200U/日血糖仍高，FI低至测不出，符合极度胰岛素抵抗诊断。

IAS导致的极度胰岛素抵抗此前未见报告。极度胰岛素抵抗主要有3种类型：

1.胰岛素受体基因缺陷，包括以牙齿、指甲、松果体增生异常为特征的Rabson-Mendenhall综合征，以宫内发育迟缓、特征性鸟样脸、空腹低血糖、高胰岛素血症为特征的矮妖精貌综合征，以雄激素增多症、黑棘皮病为特征的A型胰岛素抵抗综合征。

2.葡萄糖摄取或葡萄糖代谢异常，如脂肪萎缩型糖尿病，表现为局部或完全性皮下脂肪组织缺失和高甘油三酯血症。

3.胰岛素受体抗体，如TBIRS。我们的患者胰岛素抗体高于测定上限，FI极低，IRI低至测不出，静脉泵入胰岛素同步测IRI仍测不出，IFR显示仅有0.02%~0.04%的胰岛素未被抗体结合。这说明静脉泵入的胰岛素以及体内原有的胰岛素被高滴度抗体结合并失活，有活性的胰岛素含量绝对不足，进而导致极度胰岛素抵抗。这种极度胰岛素抵抗的机制为首次报道。根据胰岛素抵抗综合征的命名规则，命名为TCIRS。

监测IAS治疗疗效主要通过临床症状或连续血糖测定，监测低血糖发生频率。但不适用于TCIRS。对于使用胰岛素泵的TCIRS，可通过记录外源胰岛素用量，监测治疗反应。对于无胰岛素泵的TCIRS，可通过胰岛素抗体滴度的变化评估疗效。但上述方法较为粗略。在本例TCIRS的治疗中，我们监测患者治疗前后的TI及IFR，TI的下降以及IFR的上升表示治疗有效。

IAS对激素反应通常较好，因此，我们用糖皮质激素治疗TCIRS。然而，糖皮质激素促进葡萄糖的产生并降低细胞对胰岛素的敏感性，可能会加重高血糖症，并导致酮症酸中毒，所以我们尝试首先进行血浆置换，以消除体内过多的胰岛素抗体。

但血浆置换后静脉胰岛素用量未下降，胰岛素抗体未下降，持续高血糖不缓解，表明TCIRS对血浆置换反应较差。开始糖皮质激素治疗后1周内观察到TCIRS患者的静脉胰岛素用量明显下降，1周后不再需要静脉注射胰岛素，仅皮下胰岛素即可控制血糖稳定，胰岛素抗体显著下降，TI下降，IFR从0.04%升至0.22%，说明TCIRS对糖皮质激素反应较好。

免疫抑制剂是治疗自身免疫性疾病的另一种选择。考虑TCIRS可能在糖皮质激素治疗期间出现严重高血糖症和酮症酸中毒，长期使用糖皮质激素可能会产生严重的副作用，因此我们建议额外使用免疫抑制剂，以减少糖皮质激素用量，并将血糖维持在稳定水平。

检验

极度胰岛素抵抗是本例的突出表现。该患者以血糖逐渐升高、高血糖控制逐渐变差起病，入我院时静脉胰岛素全天用量达280U，仍出现酮症酸中毒及持续高血糖，极度胰岛素抵抗明确存在。极度胰岛素抵抗是由于胰岛素的产生缺陷或作用通路出现异常而导致体内胰岛素无法发挥正常生理功能。从极度胰岛素抵抗的鉴别诊断出发，我们采用多种检验方法探究该患者极度胰岛素抵抗的原因。

首先通过ELISA及酸解离聚乙二醇沉淀法明确患者体内的胰岛素水平，健康对照FI与TI接近，而该患者FI为3.11μU/mL，TI高达2408μU/mL。这一结果表明患者体内有足够胰岛素产生，但大部分胰岛素被抗体结合。

其次通过外源性加入胰岛素进一步明确胰岛素抗体直接导致极度胰岛素抵抗。在静脉泵入每小时4U胰岛素的情况下同时测IRI仅为10.4μU/mL。取上步酸解离聚乙二醇沉淀法中获得的胰岛素沉淀，加入0.9%生理盐水，使得胰岛素抗体复溶，加入100U人源胰岛素后，再次检测溶液中的胰岛素。

健康对照为87μU/mL，而该患者胰岛素<1μU/mL。这一结果表明外源加入的胰岛素被体内的抗体迅速结合，这也解释了大剂量静脉胰岛素情况下患者仍出现持续高血糖。

最后通过测定胰岛素抗体滴度探究抗体的性质。本案例使用ELISA测定胰岛素抗体>100U/mL（参考范围：<10），RIA测定胰岛素抗体>50U/mL（参考范围：0-0.4），提示该患者体内为高滴度、高亲和力胰岛素抗体。

通过多种检验方法证实，TCIRS是胰岛素抗体导致的持续高血糖和极度胰岛素抵抗。胰岛素抗体能够结合内源和外源胰岛素，并使其失活，产生胰岛素抵抗，同时刺激胰岛素分泌，导致总胰岛素升高。

但是，新生成的胰岛素迅速被体内的大量剩余抗体结合，被结合的胰岛素无法通过ELISA测定。因此，TCIRS中的胰岛素抗体导致患者FI极低，TI高。并且与普通IAS患者相比，TCIRS中胰岛素抗体滴度更高，同时结合力也更高。

知识拓展

当胰岛素促进血浆葡萄糖清除的能力受损时就存在胰岛素抵抗。根据胰岛素促进糖代谢的功能，可以将胰岛素抵抗在分子水平上分为受体前水平、受体水平和受体后水平。

极度胰岛素抵抗通常是由于胰岛素作用的通路完全或几乎完全受阻。临床上可采用胰岛素耐量试验来判断胰岛素抵抗的程度。禁食过夜后，在正常个体中，静脉推注一剂0.1U/kg体重的常规胰岛素会使血糖水平降低至初始值的50％或更低，或者可能引起明显的低血糖症；需要大于0.2U/kg剂量的胰岛素才能降低空腹血糖，即存在胰岛素抵抗；如果需要大于0.3U/kg剂量的胰岛素才能诱发低血糖，则肯定存在极端胰岛素抵抗。

在受体水平，胰岛素受体基因缺陷可引起极端胰岛素抵抗，包括以牙齿、指甲、松果体腺增生异常为特征的Rabson-Mendenhallsyndrome，以宫内发育迟缓、特征性鸟样脸、空腹低血糖、高胰岛素血症为特征的Leprechaunism，以雄激素增多症、黑棘皮病为特征的A型胰岛素抵抗综合征。同样在受体水平，胰岛素受体基因可能没有缺陷，但循环中存在抗胰岛素受体的抗体，如B型胰岛素抵抗综合征和Ataxia-telangiectasia，也会引起极端胰岛素抵抗。

在受体前水平，循环中的胰岛素抗体结合胰岛素可引起极端胰岛素抵抗。大多数接受胰岛素治疗的患者，通常以每升血浆中的抗体能够结合超过5U的胰岛素为界限。极少数情况下，未经胰岛素治疗的患者体内存在内源性高滴度胰岛素抗体，引发胰岛素抵抗，通常与自身，免疫疾病有关。但这种情况下胰岛素抗体作为胰岛素的储库，一旦胰岛素不受控制释放就会引发自发或禁食低血糖发作。

案例总结

本文报道了一种新的极度胰岛素抵抗——TCIRS，在高血糖、极度胰岛素抵抗的鉴别诊断中应注意本病。患者以持续性高血糖、低FI、高TI、极度胰岛素抵抗、高胰岛素自身抗体为特征，临床常表现为极度胰岛素抵抗伴酮症酸中毒，中至大剂量糖皮质激素治疗有效，血浆置换效果不佳。我们建议在IAS的诊断和治疗中使用酸解离-聚乙二醇沉淀法测定FI、TI并计算IFR。IFR对于TCIRS的治疗决策具有指导意义。

专家点评

陈适医生（北京协和医院内分泌科）：本案例体现出检验与临床沟通合作对于内分泌疑难病例诊断的重要性。本案例从极度胰岛素抵抗的鉴别诊断角度出发，与检验科密切合作，采用多种检验手段鉴别、探究极度胰岛素抵抗的原因。通过检验科与内分泌科医师的密切合作，我们不仅明确了该患者的诊断，对患者进行了成功的治疗，并且首次提出一种新的极度胰岛素抵抗类型——TCIRS，并提出TCIRS的诊治标准，创造性提出了IFR是TCIRS诊治中的重要指标。这都有赖于内分泌检验与临床思维的交互。

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