由于缺乏靶向特异性药物，微管相关蛋白靶标在癌症治疗中的潜力在很大程度上仍未被探索。在这里，研究团队探索了靶向细胞骨架相关蛋白 5 (CKAP5) 的治疗潜力，CKAP5是一种重要的微管相关蛋白，靶向脂质纳米颗粒(LNPs)中的siRNAs。研究对 20 种实体癌细胞系的筛查，表明了遗传不稳定的癌细胞系对 CKAP5 沉默的反应具有选择性脆弱性，鉴定了一种高度敏感的化疗耐药性卵巢癌细胞系，其中 CKAP5 沉默导致有丝分裂期间 EB1 活力显著降低。最后，研究在体内卵巢癌模型中证明了其治疗潜力，显示经siCKAP5 LNPs 处理的动物的存活率为 80%。总之，研究结果强调了 CKAP5 作为遗传不稳定卵巢癌治疗靶标的重要性，并值得对其机制方面进行进一步研究。

地址 > https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37018392/

免疫检查点抑制剂 (ICI) 使T细胞恢复活力以根除肿瘤细胞，在对抗各种类型的肿瘤方面显示出巨大的潜力。研究人员提出了一种增强肿瘤选择性 ICI 积累的递送策略，该策略利用血小板和血小板衍生物对凝血级联信号的反应性。 融合蛋白 tTF-RGD 靶向肿瘤血管生成血管内皮细胞并在肿瘤部位局部启动凝血，形成“细胞蜂巢”以将抗 PD-1 抗体 (aPD-1) 结合的血小板募集到肿瘤部位，随后激活血小板释放 aPD-1 抗体以重新激活 T 细胞以改善免疫治疗。此外，在患者来源的异种移植乳腺癌模型中，血小板膜包被的纳米颗粒还可以响应 tTF-RGD 引发的凝血信号，从而增强负载化疗药物的积累和抗肿瘤功效。该研究展示了一种多功能平台技术，可通过利用血小板和血小板衍生物对血栓形成的反应性来增强 ICI 和化学药物的局部积累。

地址 >https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36989364/

胰腺导管腺癌 (PDA) 是一种发病率不断增加以及预后不良的高致死性恶性肿瘤，需要开发针对PDA的有效疗法。尽管靶向肿瘤代谢是十多年来研究的重点，但肿瘤代谢的可塑性和高毒性风险限制了这种抗癌策略。本研究在人和小鼠的体外、体内模型中使用遗传和药理学方法来证明了PDA对谷氨酰胺从头合成鸟氨酸有明显的依赖。研究发现这个过程通过鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) 介导，支持多胺合成并且是肿瘤生长所必需的。这种定向OAT活性通常主要局限于婴儿期，与大多数成人正常组织和其他癌症类型依赖精氨酸衍生的鸟氨酸进行多胺合成形成对比。这种依赖性与PDA肿瘤微环境中的精氨酸消耗有关，并由突变KRAS驱动。激活的KRAS诱导OAT和多胺合成酶的表达，导致PDA肿瘤细胞转录组和染色质开放格局的改变。PDA 而非正常组织对 OAT 介导的从头鸟氨酸合成的明显依赖性为治疗胰腺癌患者提供了一个有吸引力的治疗窗口，且毒性最小。

地址 > https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36991126/ 

转移通常发生于弥散的癌细胞，这些癌细胞在原发肿瘤治疗明显成功后仍处于休眠状态。这些细胞在免疫逃避的静止状态和易受免疫介导消除的增殖状态之间波动。对于重新唤醒的转移细胞的清除以及如何从治疗上激活这一过程以消除患者的残余疾病，人们知之甚少。本研究使用惰性肺腺癌转移的模型来确定从休眠退出时免疫反应的癌细胞内在决定因素。肿瘤-内在免疫调节因子的遗传筛选确定了干扰素基因刺激因子（STING）通路作为转移爆发的抑制因子。STING活性在重新进入细胞周期的转移祖细胞中增加，并在突破性转移中被STING启动子和增强子的高甲基化或在响应TGFβ而重新进入休眠的细胞中被染色质抑制。STING在自发转移的癌细胞中的表达抑制了癌细胞的生长。用STING激动剂对小鼠进行全身治疗可以消除T细胞和自然杀伤细胞依赖性的潜伏转移并防止自发爆发，这些效果需要癌细胞的STING功能。因此，STING提供了一个针对潜伏转移进展的检查点，并为预防疾病复发提供了一种治疗上可行的策略。

地址 >https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36991128/

目前还缺乏对暴露于环境物质如何促进癌症形成的完全理解。70多年前，人们提出肿瘤发生分为两个步骤：一个是诱导健康细胞突变的起始步骤，另一个是引发癌症发展的启动子步骤。本研究提出测量≤2.5 μm（PM 2.5）的环境颗粒物（已知与肺癌风险相关）通过作用于健康肺组织中预先存在的致癌突变的细胞来促进肺癌。专注于EGFR驱动的肺癌（在从不吸烟者或轻度吸烟者中更常见），本研究在四个国内队列中发现了32957例EGFR驱动的肺癌病例中PM2.5水平与肺癌发病率之间的显著相关性。功能性小鼠模型显示，空气污染物导致巨噬细胞流入肺部并释放IL-1β。该过程导致EGFR突变肺泡II型上皮细胞内的祖细胞样细胞状态，从而促进肿瘤发生。对来自3个临床队列的295名个体的组织学正常肺组织进行的超深突变分析显示，分别在18%和53%的健康组织样本中存在致癌EGFR和KRAS驱动突变。这些发现共同支持 PM 2.5空气污染物的促肿瘤作用，并为解决空气污染以减轻疾病负担的公共卫生政策举措提供动力。

地址 >https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37020004/

- END -

关注我们

领先基因科技  助力肿瘤精准医学