近年来，肿瘤治疗已迈入免疫治疗时代，特别是程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）应用广泛，但 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗有效率及缓解期仍有待提高，联合其他治疗方式寻求疗效上的突破势在必行。
而放疗与免疫治疗联合的探索已在不同肿瘤领域中展开，但目前效果仍有待提高。晚期难治性肿瘤患者生存期短、生存质量差，对于标准全身治疗难以治愈的转移性肿瘤患者来说，可选择的治疗手段极为有限，如何有效提升这部分患者的生存率，是临床的难点和热点问题。布拉格治疗（PRaG）是一种创新的肿瘤治疗方式，由我国学者苏州大学附属第二医院张力元教授团队在 2019 年领衔开创。布拉格治疗是 PD-1/PD-L1 抑制剂、放射治疗（Radiotherapy）和（and）粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）的联合应用，由该治疗方案中的三要素首字母组合为 「PRaG」，旨在挽救晚期难治性实体瘤患者，近年来取得了出色的疗效。初步研究成果（布拉格 1.0）在 2021 年欧洲放射治疗与肿瘤学学会年会（ESTRO 2021）及美国放射肿瘤学会（ASTRO 2021）年会进行大会口头报告。放疗能够直接杀灭肿瘤，可显著上调 PD-L1 的表达且促进肿瘤细胞的抗原暴露，主要起到激活机体免疫应答的「点火」作用，重塑肿瘤微环境，在肿瘤原位形成「肿瘤疫苗效应」。布拉格治疗中多周期多次不同部位的放疗更易使肿瘤抗原暴露，并且照射剂量小、照射范围小、照射不同的转移灶，可以促进免疫细胞浸润到不同部位的转移瘤中，促进了免疫记忆的形成，以取得更好的疗效。患者一般需要接受三次以上的三联治疗，从而产生瘤苗效应，就像我们小时打乙肝疫苗一样，需要前后接种几次才能够在体内形成抗原抗体。GM-CSF 能促进树突状细胞的增殖、成熟和迁移以及单核细胞/M1 巨噬细胞的分化和活化。树突状细胞及巨噬细胞是抗原呈递细胞，在 T 细胞的抗肿瘤作用中发挥重要作用。GM-CSF 通过促进树突状细胞及 M1 巨噬细胞的抗原递呈作用进而增强 T 细胞活性。PD-1/PD-L1 抑制剂能够减除 T 淋巴细胞免疫抑制，与 GM-CSF 协同促进抗原呈递细胞的增殖，提升机体对肿瘤的免疫应答效能。简单来说即：放疗将肿瘤相关抗原暴露出来，PD-1/PD-L1 抑制剂与 GM-CSF 协同增强全身抗肿瘤效应。布拉格 2.0 研究：为了进一步提高布拉格治疗的疗效，张力元教授团队通过巧妙地加入白介素-2（IL-2），将布拉格治疗升级至 2.0 时代。其原理在于：免疫杀伤肿瘤细胞主要依赖 T 细胞，而 T 细胞的扩增与活性均依赖于 IL-2 水平。在布拉格治疗中加入 IL-2，可进一步提升抗肿瘤效应。布拉格 3.0 研究：HER-2 在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用，针对 HER-2 阳性的患者，在布拉格 2.0 治疗的基础上联合应用 HER-2 抗体偶联药物-维迪西妥单抗，将布拉格治疗推向 3.0 时代。布拉格 5.0 研究：实现精准调控，超越统一的固定方案，结合病人的个体差异，通过检测来精准地调节病人的免疫功能。布拉格 6.0 研究：基于 CSCO 基金会的重点课题，计划把节拍化疗和「布拉格治疗」结合在一起，针对一些难治性肺癌进行攻关，希望能产生新的突破，挽救更多晚期肿瘤患者的生命。布拉格 7.0 研究：针对 PD-1/PD-L1 治疗失败（耐药）后晚期难治性肿瘤。
布拉格治疗促进肿瘤治疗迈上新台阶，但仍处于萌芽阶段。布拉格治疗方案的疗效可能受到放疗剂量、分割大小、照射部位和数量、肿瘤放射敏感性、联合治疗时间顺序等多种因素影响，需进一步探索制定更优的联合治疗策略。随着免疫治疗特征与原理及与放疗联合的不断探索，布拉格治疗在各种晚期难治性实体瘤治疗中前景可观。
目前晚期癌症的治疗逐步趋向慢性病的管理模式，但大部分晚期实体瘤仍无法真正进入慢病时代。在转移性实体瘤患者中常面临体能状态差、转移灶数目多、常规治疗方案耐药或无效的情况。布拉格治疗在该部分患者多线治疗后既保证了安全性及耐受性，又带来可观的客观缓解率以及生存期实属不易。布拉格疗法具有良好底层逻辑，放疗带来肿瘤新生抗原，联合免疫治疗带动机体产生良好抗肿瘤免疫反应。在此基础上多点放疗代替单点放疗将「肿瘤疫苗」作用进一步放大。更难能可贵的是，在张力元教授指导下布拉格研究团队在取得不错的成果的同时并没有停滞不前，布拉格 4.0 至 7.0 研究更是针对各种临床亟需解决的难点问题发起了挑战，力求改善晚期肿瘤患者的治疗模式及临床结局。节拍化疗在布拉格疗法中的引入更是彰显了布拉格团队在癌症慢病管理上重大决心。在免疫治疗不敏感的群体中，布拉格疗法通过重塑了肿瘤局部的免疫微环境，将使传统观念上免疫治疗的「冷肿瘤」转化为「热肿瘤」，具有逆转 PD-1/PD-L1 耐药的极大潜能。布拉格治疗是肿瘤多学科联合诊疗时代的新兴产物，为我们肿瘤学临床工作者带来了诊疗新思路，值得在晚期实体瘤中推广。同时也期待布拉格团队后续研究为晚期实体瘤患者带来更多福音。投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
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[2]Xu H, Hong Z, Zhang L. PRaG Therapy of Refractory Metastatic Gastric Cancer: A Case Report.Front Immunol. 2022 Jul7;13:926740. doi：10.3389/fimmu.2022.926740. PMID: 35874658; PMCID: PMC9300850.
[3]Zhao X, Kong Y, Zhang L. Anti-PD-1 Immunotherapy Combined With Stereotactic Body Radiation Therapy and GM-CSF as Salvage Therapy in a PD-L1-Negative Patient With Refractory Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Case Report and Literature Review. Front Oncol. 2020 Sep 2;10:1625. doi:10.3389/fonc.2020.01625. PMID: 33014817; PMCID: PMC7493754.
[4]王娟，陈大卫，于金明. 放射远隔效应的量变到质变 — 布拉格治疗 [J]. 中华肿瘤防治杂志，2022,29(18)：1314-1316.DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2022.18.02
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