资料和方法

一、研究对象

收集2018年4月至2021年10月年在山东大学齐鲁医院（青岛）帕金森病及运动障碍中心治疗的帕金森病患者。纳入标准：（1）所有患者均符合帕金森病诊断标准^［4］，符合临床很可能帕金森病诊断；（2）在加用抗胆碱能药物后出现OB并且停用抗胆碱能药物后OB减轻。排除标准：（1）其他神经退行性变如进行性核上性眼肌麻痹、多系统萎缩、路易体痴呆；（2）药物性帕金森综合征、血管性帕金森综合征；（3）由外伤、肿瘤、脑积水、炎性脑病引起的帕金森综合征；（4）严重的痴呆；（5）严重的器质性口腔疾病。

本研究为回顾性病例系列分析，已通过山东大学齐鲁医院（青岛）伦理委员会批准（伦理批号：KYLL-KS-2022064），并获得患者书面知情同意。

二、研究方法

1.基线资料收集：包括患者的年龄、性别、病程、临床表现（包括分型、有否剂末现象、有否异动症）、用药史（包括多巴能药物使用种类及剂量、抗胆碱能药物种类及剂量、其他用药种类及剂量）、OB出现的潜伏期和OB缓解时间。

2.相关临床检查：所有帕金森病患者均进行颅脑MRI、震颤分析、卧立位血压监测、血常规、血液学风湿系列、电解质、甲状腺功能、血糖检查。

3.文献复习：以“抗胆碱能药物”“苯海索”“安坦”“口-颊不自主运动”“帕金森病”为中文主题词，以“oromandibular dyskinesia”或“orofacial dyskinesia”或“orobuccal involuntary movements”和“anticholinergic

induced”“parkinsonism”为英文主题词，在中国知网及PubMed数据库中检索1970—2021年发表的与帕金森病患者抗胆碱能药物诱导OB相关的文献并进行复习。

结果

一、一般情况

最终共收集7例符合纳入标准的帕金森病患者，其中6例为老年女性，1例为老年男性，年龄63~74岁。有3例患者合并焦虑抑郁并服用抗焦虑抑郁药物，1例伴有高血压病，服用利血平降压治疗。所有患者均否认家族类似疾病史。

二、临床表现

7例患者的详细临床资料详见表1。其共同临床特点为：均为以震颤为主型的帕金森病，服用抗胆碱能药物苯海索后出现OB（苯海索用量为2~6 mg/d），具体表现为唇部不自主吸唇、舌在口中动作、有时伸出口外、不自主咬牙、不自主咀嚼动作、不自主舔舌噘唇（图1），出现OB的潜伏期为21~60 d，减停抗胆碱能药物后，OB的缓解时间为7~30 d。所有患者均未出现肢体或躯干异动，未出现剂末现象。

图1  帕金森病患者出现口-颊不自主运动障碍表现。A：例1表现为口唇部不自主吸唇，舌在口中动作；B：例2表现为不自主咬牙，下颌侧方运动；C：例6表现为舌体在口中不自主动作，有时伸出口外；D：例7表现为不自主舔舌、噘唇

Figure 1  Expression of orobuccal involuntary movements in patient with Parkinson's disease

除1例患者病程较长为8年外，其余6例患者病程均较短，为1~4年；7例患者中有4例应用多巴胺能药物，左旋多巴每日等效剂量（levodopa equivalent daily doses，LEDD）为200~550 mg（具体用法见表1）。

现将其中3例具有典型临床特征的病例资料总结如下。

例1 患者女性，70岁，因“运动迟缓、左上肢震颤4年，舌、唇不自主运动3个月”于2020年7月15日就诊。在外院诊断为“帕金森病”，服用美多芭0.125 g 3次/d、吡贝地尔50 mg/d，4个月前震颤较前加重，加用苯海索2 mg 2次/d，3个月前开始出现舌、唇部不自主动作。既往有“抑郁”病史2年余，服用艾斯西酞普兰 15 mg/d、奥氮平2 mg/晚，用药2年左右。体检：意识清楚，言语尚清晰，面部表情少，口部唇、舌的不自主动作，唇部不自主吸唇（图1A），舌体在口中不自主动作，左侧上肢静止性震颤［世界运动障碍病学会新版帕金森病综合评价量表（Movement Disorder Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）评分2分］，双上肢肌张力增高（MDS-UPDRS评分2分），可自行起立，左侧摆臂动作减少。颅脑MRI显示左侧基底节有腔隙灶，脑桥、中脑无明显萎缩。诊断为：帕金森病、OB。继续应用美多芭 0.125 g 3次/d，停用奥氮平，1个月后随访，患者口唇、舌部不自主运动未见明显减轻；停用吡贝地尔，换用普拉克索，1个月后随访，患者不自主运动无明显改善；因患者主诉有记忆力下降和口干，1周内逐渐减量至停用苯海索。29 d后门诊复诊，患者口唇部不自主动作明显减轻。

例2 患者女性，67岁，因“运动迟缓、肢体震颤9个月”于2020年9月2日就诊。患者9个月前开始出现动作缓慢，右侧肢体不自主抖动，夜间有快速眼球运动期睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD），便秘，无明显尿失禁、无尿潴留。既往有“焦虑症”1年，表现烦躁失眠，胸痛不适，服奥氮平2.5 mg/晚、西酞普兰20 mg/d，坦度螺酮5 mg 2次/d，氯硝西泮1 mg 2次/d治疗5个月余。神经科体检：意识清楚，面部表情少，声音低，右上肢静止性震颤（MDS-UPDRS评分2分），右下肢静止性震颤（MDS-UPDRS评分3分），右上肢肌张力增高（MDS-UPDRS评分3分），右下肢肌张力增高（MDS-UPDRS评分2分），左侧上下肢肌张力增高（MDS-UPDRS评分3分），右侧对指笨拙（MDS-UPDRS评分3分），起立行走转弯可，摆臂减少。颅脑CT未见明显萎缩，行震颤分析检查显示同步性4.5 Hz静止性震颤。诊断为帕金森病。给予美多芭 0.063 g 3次/d，7 d后改为0.125 g 3次/d，普拉克索 0.125 mg 3次/d，7 d后改成0.250 mg 3次/d，同时患者震颤症状明显，加用苯海索 1 mg 2次/d。后患者因震颤无明显改善，自行将苯海索改为2 mg 3次/d，出现口干，口部不自主动作，咬牙（图1B）。1个月后复诊，嘱停用奥氮平观察，1个月后随访不自主运动无明显改善，嘱继续应用美多芭和普拉克索，剂量无改变，1周之内缓慢减量至停用苯海索，21 d后咬牙动作明显缓解。

例3 患者男性，63岁，因“右上肢不自主震颤，动作迟缓2年”于2018年7月2日就诊。患者2年前右侧开始出现上肢抖动，静止时明显，写字不灵活，夜间有RBD。在外院诊断为帕金森病，目前服用美多巴 0.125 g 4次/d（3餐前1 h服用，夜晚睡前1次），吡贝地尔50 mg 4次/d。体检：意识清楚，言语流利，面部表情少，右上肢、双下肢静止性震颤（MDS-UPDRS评分2分），右侧肌张力略高（MDS-UPDRS评分1分），左侧肌张力正常。双侧对指动作笨拙（MDS-UPDRS评分1分），起立行走转弯可。因患者对震颤症状改善要求较高，要求减轻震颤以便于练习毛笔字，故在排除排尿困难、青光眼等禁忌证后给予患者苯海索1 mg 2次/d。21 d后复诊患者震颤明显减轻，第35天再次复诊主诉有幻觉，伴不自主咬牙、咀嚼动作，颞下颌关节疼痛，加用氯硝西泮效果差。停用苯海索7 d后咬牙动作消失。

三、国内外文献复习

在中国知网数据库中未搜索到相关文献报道，在PubMed数据库中共检索到44篇相关文献，通过阅读摘要及全文，有 6 篇文献中的10 例患者与本组病例类似，即帕金森病患者抗胆碱能药物诱发OB。Shin等^［9］报道的3例患者中，有1例为Meige综合征服用抗胆碱能药物后引起OB、1例6岁血液病患儿脑出血引起帕金森综合征未纳入本研究。

最终共通过文献复习收集10例帕金森病出现OB的患者，其中男性3例，女性7例，出现OB时的年龄为65~76岁，有2例合并应用左旋多巴，用量400~600 mg/d，1例合并应用抗抑郁药物度硫平（dosulepin）。有2例患者除OB外合并有肢体异动。10例患者服用的抗胆碱能药物包括苯海索、丙环定、安克痉、苯海拉明，其用药后出现OB的潜伏期为3~93 d，减停抗胆碱能药物后症状缓解的时间为2~60 d（表1）。

讨论

目前仅有早期的少量国外文献报道了在帕金森病患者中，抗胆碱能药物诱发了OB，国内尚无报道，国内医师对此尚不认识，容易被误认为多巴胺能药物诱导的异动。我们综述了国内外文献，发现有10例病例报道，通过文献复习发现，老年患者容易出现OB，女性较男性多见，与是否合用左旋多巴无关，且即使同时合用了左旋多巴，左旋多巴用量也为中等剂量；大部分抗胆碱能药物诱发的运动障碍仅表现为OB，当抗胆碱能药物剂量较大时可以合并肢体异动；出现OB的潜伏期为3~93 d，减停抗胆碱能药物后症状缓解的时间为2~60 d。

在我们的临床队列中，有7例帕金森病患者在治疗过程中加用盐酸苯海索后出现口部不自主运动障碍，表现为唇部不自主吸唇、舌在口中不自主动作、舌不自主伸出口外，不自主咬牙、咀嚼，不自主舔舌噘唇，均没有合并肢体或躯干的异动。与国外报道类似，抗胆碱能药物诱发的OB患者均为老年人，多为女性；3例患者未应用多巴胺能药物；4例合并应用中小剂量多巴胺能药物（LEDD 200~550 mg），苯海索用量也为中小剂量（2~6 mg/d），OB的出现和抗胆碱能药物剂量并无相关性；出现OB的潜伏期为21~60 d，均为应用抗胆碱能药物后亚急性出现，减停药物后OB缓解时间7~30 d，与国外文献均类似。另外我们发现，出现OB的患者均为震颤型帕金森病，抗胆碱能药物诱导的OB与帕金森病病程长短无关（1~8年）。有3例合并焦虑抑郁，曾服用多种抗焦虑抑郁药物，国外文献中有1例合并应用抗抑郁药物度硫平，说明同时合并焦虑抑郁患者尤其是应用抗焦虑抑郁药物增加了抗胆碱能药物诱导出现OB的风险。

抗胆碱能药物诱导的OB应与左旋多巴诱导的异动（levodopa induced dyskinesia，LID）相鉴别。LID是长时间服用左旋多巴后的主要运动并发症之一，病程4年以上的帕金森病患者异动的发生率大约为40%^［11］。临床表现形式有多种：可表现为舞蹈样动作、肌张力障碍、肌阵挛；按症状分布可分为局灶性、节段性、全身性；根据症状的出现与左旋多巴服用时间的关联性分为剂峰异动、双相异动、剂末异动。在帕金森病中晚期最常见的异动为剂峰、上肢和躯干的运动障碍。出现异动的危险因素包括：年轻发病、女性、低体重、病情严重、非震颤型、高剂量左旋多巴、运动波动、伴有明显的焦虑抑郁等^［12］。我们的患者中应用的多巴胺能剂量均为中小剂量，帕金森病病程较短，肢体均未出现异动，有3例患者并未应用多巴胺能药物；症状的缓解均出现在停用苯海索后（多巴胺能药物未变动），因此我们的患者OB并不是由于左旋多巴诱导的LID。

胆碱能在基底节环路中起着重要作用^［13］。抗胆碱能药物诱发的不自主运动具体机制不清，有研究发现在动物实验中抗胆碱能药物可加强多巴胺能的效能，烟碱可以减低帕金森病动物模型中多巴诱导的异动^［14］；抗胆碱能药物会加重“苯丙胺或阿普吗啡导致的帕金森病小鼠模型对侧旋转动作”，而胆碱能药物可以减轻这种异动^［15］；Jackson等^［16］在帕金森病猴模型上也发现无论是否同时应用左旋多巴，抗胆碱能药物均可引起异动。本研究由于条件限制，同已报道的国内外临床研究一样，并未对具体分子机制进行研究，未来分子影像的深入研究，或许会提供一定帮助。

除了在帕金森病患者中加用抗胆碱能药物会出现OB外，Hauser与Olanow^［8］总结了在非帕金森患者中应用抗胆碱能药物出现OB的9例患者，其中5例为肌张力障碍患者，1例躁狂症，1例头部震颤合并痉挛性斜颈，1例特发性震颤，1例为三环类抗抑郁药诱发的震颤患者，在原来症状的基础上出现了OB。停用抗胆碱能药物后，运动障碍症状在30 d内得到缓解。

在鉴别诊断方面，OB可以自发出现，可以由药物诱发，还要排除其他疾病。可行相关检查如细胞计数（排除真红细胞增多症）、红细胞形态（神经棘红细胞增多症）、血清铜和铜蓝蛋白（排除肝豆状核变性）、甲状腺功能、自身免疫性脑炎相关抗体、抗心磷脂、抗甲状腺过氧化物酶抗体（排除免疫相关炎症）、副肿瘤筛查、乳酸丙酮酸（排除线粒体脑病）、头颅MRI（排除脑铁沉积神经变性病等其他器质性病变）、基因检测（排除 DRPLA 和亨廷顿病等遗传性疾病）。

另一个与抗胆碱能药物诱导的OB非常类似且需要与之鉴别的疾病是迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）。TD是一种长期应用抗精神心理药物（多巴胺受体拮抗剂）导致的运动障碍。大部分发生在患者用药后3个月以上，少部分在3个月内，部分发生于多年以后，或停药6个月内出现^［17］。症状持久，往往持续数月至数年，即使停用责任药物或换用低风险抗精神类药物，治疗效果往往较差。包含多种形式的运动障碍，其中OB是最常出现的、最经典的迟发性运动障碍，表现为反复刻板不自主动作，往往会发生在口、舌、颊区域，少部分在手、足、腿、躯干，可影响发音、吞咽、呼吸，出现下颌关节疼痛或肌痛。TD的发生机制被认为与多巴胺受体超敏、GABA能神经元功能异常、胆碱能缺陷等有关。抗胆碱能药物的应用会增加迟发性运动障碍的风险^［17］。Antelmi等^［18］报道了1例68岁由THAP1基因突变导致的肌张力障碍6型患者，患者自年轻时一直应用抗胆碱能药物苯海索（10 mg/d），近5年出现口面部、肢体和躯干运动障碍。停用抗胆碱能药物12~18个月后症状仍无明显改善，推测可能是添加抗胆碱能药物诱发的迟发性运动障碍，与抗胆碱能药物诱发的OB不同。后者多为短期应用后出现，并且停药后2个月内症状明显改善。本研究中有2例患者因焦虑抑郁在既往史中均应用奥氮平（2.0~2.5 mg/晚），例1应用2年，例2应用5个月余，在此期间均未出现OB，2例患者OB均在服用苯海索后1个月内出现，并且停用奥氮平1个月后均未见改善，而在减量至停用苯海索1个月后不自主运动完全缓解，因此结合文献复习和迟发性运动障碍的难治性特点，我们认为该2例患者的OB为抗胆碱能药物诱发而非奥氮平引起的迟发性运动障碍。

综上所述，抗胆碱能药物诱导的OB特点为加用抗胆碱能药物后亚急性出现，多局限于口面部，少部分累及肢体，停用后短期内恢复；与是否同时合用左旋多巴无关，与抗胆碱能药物的剂量无关，老年、女性、合并焦虑抑郁及服用相关药物可能是其危险因素。

抗胆碱能药物诱导的OB目前还没有被国内临床医师广泛认识，建议临床医师在治疗帕金森病及其他运动障碍性疾病时，如果患者出现口面部运动障碍，要警惕抗胆碱能药物诱导的运动障碍，尤其在同时应用左旋多巴时，除外左旋多巴导致的异动外，要考虑抗胆碱能药物诱导OB的可能，及时调整药物，从而改善患者的生活质量。