《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管，是中华医学会系列杂志。

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注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一种早发性神经发育疾病，根据《精神障碍诊断与统计手册(第五版)》，可以将其分为不同的表现形式：多动和(或)冲动、注意力不集中或混合型。ADHD常出现学习障碍、对立违抗障碍以及适应障碍等，对患儿学业、工作和社会生活等方面产生广泛而消极的影响，如果没有适当的治疗，可能会导致一些严重的后果，例如学业失败、意外事故、家庭关系紧张等。流行病学资料显示，该病发病率为5%~7%，且呈逐年增高趋势^[1]，有70%的患儿症状持续到青春期，部分持续到成年期^[2]。ADHD的病因和病理机制尚未明确，一般认为是由生物、心理和社会等多因素交互作用引起的心理行为问题。

ADHD患儿常合并便秘、大便失禁和腹痛等胃肠道症状^[3,4,5]。基于此，有部分学者进行了ADHD患儿和健康儿童肠道菌群的对照研究，发现肠道菌群在ADHD的发生发展中发挥重要作用；也有研究尝试了靶向肠道微生态的治疗，包括益生菌和饮食疗法。本文就肠道菌群和ADHD的关系以及靶向肠道菌群治疗的研究进展进行综述，以期为ADHD的治疗提供新思路。

1　肠道菌群概述

1.1　肠道菌群介绍

人体中存在数量巨大的微生物群，包括细菌、真菌、病毒和原生生物等。肠道菌群被称为"第二大脑"，与宿主的消化、营养、代谢、免疫等方面密切相关。肠道微生物群在人体微生物群中发挥重要作用，其由六个主要门组成，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣杆菌门和梭杆菌门，其中拟杆菌门和厚壁菌门占优势^[6]。肠道微生物对各种胃肠道和非胃肠道功能具有深远影响。肠道微生物群失调与许多疾病相关，胃肠道疾病包括肠易激综合征、炎症性肠病、过敏以及腹痛、腹胀和便秘等，非胃肠道疾病包括肥胖和高血脂等。

1.2　微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis，MGBA)

MGBA是肠和脑之间的双向通信路径，目前认为肠道微生物群环境可以影响大脑活动，反之亦然。这种双向调节是通过复杂神经通路、神经内分泌和免疫通路完成的^[7]。肠道菌群可能通过这3种信号途径中的1条或多条途径影响大脑功能，且不同途径之间可能存在交叉作用。肠道菌群的构成异常可能会导致神经递质异常分泌，从而促发神经精神疾病的发生。研究表明，MGBA与神经精神疾病有关，如抑郁症、孤独症谱系障碍和ADHD等^{[8,9,10,11,12]}。

2　肠道菌群与ADHD

2.1　ADHD与胃肠功能紊乱

多项研究表明，ADHD患者存在不同程度的胃肠功能紊乱。一项对516例ADHD儿童进行的队列研究发现，ADHD儿童更容易出现复发性腹痛、睡眠和疲倦等问题^[3]。Ming等^[4]发现，ADHD儿童的平均便秘和胃肠胀气评分显著高于健康对照组。一项针对742 939例儿童(其中含32 773例ADHD患者)的回顾性研究表明，ADHD儿童较非ADHD儿童更容易出现大便失禁和便秘^[5]。

2.2　ADHD肠道菌群的影响因素

ADHD的病因并未完全阐明，主要的因素可能是遗传因素和各种环境因素，包括围生期因素(分娩方式、胎龄、孕期应激、母乳喂养和剖宫产等)^[13]、喂养方式与饮食结构(短链脂肪酸、多不饱和脂肪酸、地中海饮食、高糖饮食、限制性饮食等)、抗生素使用、环境毒素和社会心理因素^[14]。肠道菌群的改变或失调可通过MGBA继而导致ADHD。肠道菌群变化参与ADHD发病的可能机制包括迷走神经、免疫和神经递质。研究表明，单胺能神经递质的功能障碍，包括去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)，在ADHD的病理生理学中发挥重要作用^[15]。

2.3　ADHD肠道菌群差异与症状的关系

生命早期肠道菌群组成的差异可影响ADHD的发生风险^[16]。ADHD和健康对照之间在生物多样性、细菌组成和(或)菌群的相对丰度等方面均存在差异。Prehn-Kristensen等^[17]发现ADHD儿童肠道拟杆菌科、奈瑟菌科和奈瑟球菌含量升高，肠道菌群α多样性降低，且多动症状与α多样性呈负相关，同时还发现ADHD肠道拟杆菌的相对丰度与多动和冲动呈正相关。同年，Jiang等^[18]分析了来自于中国的51例ADHD青少年和32例健康对照组的肠道菌群组成情况，测序结果显示，ADHD患者粪杆菌显著减少，表明其与多动症症状之间存在负相关。一项使用经典基因富集分析方法的研究发现，ADHD与脱硫弧菌属、梭状芽孢杆菌目之间存在正相关^[19]。此外，有研究发现毛裸菌科与ADHD症状呈现负相关^[20]。

人类肠道菌群的组成随着年龄的增长也在发生变化，不仅在ADHD儿童中存在肠道菌群的差异，在ADHD成人中同样存在菌群差异。Richarte等^[21]对比了100例未接受药物治疗的ADHD患者和100例性别匹配的健康对照的肠道微生物组成的差异。在科水平上，ADHD组细小杆菌科的相对丰度较低，而硒单胞菌科和韦荣氏菌科的丰度较高。在属水平，ADHD组表现出更高水平的小杆菌属和巨单胞菌属，而厌氧菌属和纤细杆菌属丰度下降，菌属差异在ADHD和对照组间的敏感性为74%，特异性为71%。

在一项动物实验中，被ADHD肠道菌群定植的小鼠与健康对照小鼠相比，两组之间有31个属相对丰度不同，其中14个属在实验组丰度较高，另外17个属丰度下降^[22]。实验组小鼠大脑出现异常，如白质和灰质区域(即内囊、海马)的结构完整性降低，其与差异表达的微生物群之间存在显著相关性。MRI结果显示右运动皮层和视觉皮层之间的静息状态连接性降低。这些数据进一步支持肠道微生物组的组成差异可能影响大脑功能和行为，并在疾病中发挥作用。

2.4　ADHD肠道菌群差异与病理生理的关系

基于以上研究，肠道菌群的变化可能参与ADHD发生的病理生理过程。相关研究也进行了肠道菌群导致ADHD可能的机制探索。Aarts等^[23]进行了ADHD与健康人群的肠道菌群的对照，使用细菌16S核糖体RNA标记基因测序研究了微生物群落间单胺前体相关基因相对丰度的差异，以及它们对大脑活动的潜在影响；在ADHD患者中发现了肠道菌群的双歧杆菌属丰度增加，同时代谢物环己二烯脱水酶的浓度也相应增加，环己二烯脱水酶参与苯丙氨酸的产生，苯丙氨酸是多巴胺的前体，提示神经递质水平表达有可能参与了ADHD的发病。这项研究首次表明肠道微生物可以影响ADHD多巴胺能代谢途径。Wan等^[24]进行了一项病例对照研究，发现ADHD患儿与对照组相比无论是菌属，还是菌种的水平，都出现了明显的差异。而且通过京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)预测发现，神经递质、叶酸通路明显上调，维生素代谢通路下调。以上两项研究均提示神经递质的异常可能参与ADHD的发生发展。

研究发现ADHD患者血清细胞因子IL-6和IL-10水平高于非ADHD人群^[25,26]，且血清细胞因子与ADHD症状严重程度相关^[27]。一项研究表明，ADHD与对照组相比，肠道菌群的α多样性和β多样性无差异，但是在属水平发现有显著差异，同时ADHD组血浆TNF-α水平显著低于对照组，TNF-α水平与ADHD症状和肠道微生物群的多样性呈负相关^[28]。这些研究提示炎症反应可能参与肠道微生物引起ADHD的病理生理过程。

总之，目前研究表明ADHD患儿肠道菌群的组成发生了变化，但是不同研究结果之间存在异质性，共识较少，ADHD特定肠道微生物组的特征仍然未知。一项荟萃分析也提示ADHD患者的香农指数高于健康对照组，但由于异质性高，无统计学差异，α多样性也没有显著差异^[29]。因此，需要进一步研究ADHD肠道菌群失调的特征，为进一步基于肠道菌群的靶向治疗提供依据。

3　基于肠道菌群的ADHD治疗

目前，ADHD的主要治疗干预措施是药物治疗、行为治疗和认知训练。神经递质水平的异常表达参与了发病过程^[30,31]，基于此种理论，临床中常用的治疗药物主要为中枢神经系统兴奋剂，如盐酸哌甲酯等，其常见的不良反应是失眠、厌食、腹痛和头痛，还可能影响生长和长期骨骼健康，药物不良反应仍然令人担忧，肠道菌群作为干预靶点对ADHD进行辅助治疗备受关注。

3.1　饮食治疗与ADHD

营养对神经发育、认知和行为有影响，因此可能在神经发育障碍中发挥重要作用。饮食与ADHD存在显著关联，有研究发现ADHD患者粪拟杆菌属丰度减少，而均匀拟杆菌属、卵形拟杆菌属和萨特菌的丰度增加，卵形拟杆菌和萨特菌属与ADHD症状呈正相关，而萨特菌属与乳制品、坚果、豆类、铁蛋白和镁的摄入量显著相关，提示饮食可能是影响ADHD发病的重要因素^[32]。

首先，限制饮食主要是去除食物中的某种成分或限制饮食量，以改善健康状态的一种饮食模式，包括限制人工食用色素、限制过敏性食物等。(1)限制人工食用色素：一项荟萃分析涉及20项研究，包括794例参与者，结果提示限制性饮食有益于部分ADHD儿童，食用色素对ADHD的影响是显著的，但容易受到发表偏倚或者小样本的影响^[33]。在另一项荟萃分析中得到同样结论，食用色素对ADHD产生显著影响，但该分析仅限于对食用色素敏感的ADHD儿童，因为在消除阶段，参与者通常是根据可能对食用色素的敏感性预先选择的^[34]。(2)限制过敏性食物：患有ADHD的儿童患过敏症的风险增加，反之亦然^[35]。荷兰的一项针对100例ADHD儿童的研究发现，限制性饮食对ADHD具有显著的有益影响，重新引入食物后会导致临床症状的复发，表明限制性饮食可能是治疗ADHD的有效方法，但这种饮食方式不能作为长期治疗而受到限制^[36]。

其次，补充营养素是指在健康饮食的基础上添加一些营养素，如补充必要脂肪酸、微量元素和维生素等。(1)多不饱和脂肪酸：一项意大利的研究检查了51例ADHD和22例非ADHD患者血液中多不饱和脂肪酸(PUFA)的水平，结果发现ADHD患者PUFA水平显著降低，并与行为症状相关，但与认知功能无关^[37]。研究表明，血液中PUFA水平与ADHD症状呈负相关，omega-3 PUFA在治疗ADHD儿童的临床和认知症状方面具有良好的效果；omega-3 PUFA补充剂与二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)的组合已被证明可以改善ADHD的临床和认知症状，最短持续时间为12周。此外，炎症生物标志物或omega-3 PUFA的内源性水平可作为ADHD儿童omega-3 PUFA的潜在治疗反应预测因子。因此，omega-3 PUFAs可能是针对ADHD儿童亚群的潜在治疗选择^[38]。(2)微量元素和维生素：Rucklidge等^[39]在一项研究中发现，接受广谱微量营养素的患者与对照组相比，ADHD核心症状有明显的改善，同时也可改善情绪。在儿童的一项研究也得到了同样的结论，补充广谱微量营养素改善了注意力不集中、情绪调节和攻击性，但是ADHD的核心症状，如多动/冲动症状无改善，这一点与成人研究有所不同^[40]。但是这两项研究均未涉及到可能的机制探讨。Stevens等^[41]进行了一项为期10周的小样本的随机对照研究，对比广谱微量营养素治疗与安慰剂对ADHD症状的治疗效果，与安慰剂对照组相比，补充微量营养素组菌群操作分类单元(OTU)显著增加，同时可显著改善ADHD患儿的注意力和情绪调节能力；通过16 s rRNA测序发现，补充微量营养素后患儿粪便中放线菌门丰度显著下降，这一结果跟双歧杆菌减少相关，表明双歧杆菌可能会影响ADHD，在以上的研究中说明广谱的微量营养素对改善ADHD是有益的，但是具体是哪一种成分改善了ADHD，或者是多种成分共同作用并没有得出结论。

3.2　益生菌与ADHD

生命早期肠道菌群会影响ADHD的发生^[16]。生命早期补充益生菌同样可降低ADHD的发病风险，Pärtty等^[42]将75例婴儿在出生后6个月内随机接受鼠李糖乳杆菌或安慰剂治疗，所有母亲分娩前4周定期服用鼠李糖乳杆菌，生后如果是母乳喂养，则母亲在分娩后6个月继续服用，随访时间为13年，结果表明安慰剂组17.1%的儿童被诊断为ADHD或者阿斯伯格综合征，而益生菌组则无一例出现，同时被诊断ADHD的患儿生后6个月内双歧杆菌的量明显下降，该研究表明生命早期补充鼠李糖乳杆菌可降低ADHD或阿斯伯格综合征的发病风险，该研究是为数不多的关于益生菌对ADHD效果的研究，但仍需要进一步研究证实。同样地，有研究发现补充鼠李糖乳杆菌后随访3个月，ADHD儿童自我报告总分有显著改善，同时益生菌组促炎因子IL-12 p70和TNF-α明显降低。除了鼠李糖乳杆菌，双歧杆菌对ADHD的影响也备受关注。一项研究发现，给予ADHD患者补充双歧杆菌8周，患者的注意力不集中症状和多动/冲动症状有所改善，体重和BMI有所增加，肠道微生物群分析发现厚壁菌门显著减少，而变形菌门显著增加^[43]。停药4周后拟杆菌显著减少，志贺菌显著增加。该研究表明补充双歧杆菌可改善ADHD儿童的临床症状，同时改变肠道菌群的构成，但缺点是未设立对照，该研究结果与Pärtty等的研究一致的，即双歧杆菌对ADHD是有益的。然而，与Aarts等^[23]和Stevens等^[41]的结果相矛盾，有待更进一步的研究证实。除了鼠李糖乳杆菌和双歧杆菌，有研究表明合生元可能也会影响ADHD。在一项随机对照研究中发现，合生元可以改善冲动和强迫行为^[44]，但在另一项研究中发现合生元对ADHD并没有影响^[37]。

总之，上述研究为肠道微生物组在儿童ADHD患者治疗中的作用提供了依据。然而，不同研究之间结果并不一致，可能是由于在剂量、菌株类型、干预期、微生物组组成分析、神经学评估方法、潜在混杂因素的识别、研究设计和样本量等方面的原因导致不同研究之间仍然存在较大的差异，出于标准化目的，未来的研究需要确定有效的益生菌剂量和组合^[45]。

4　总结与展望

肠道微生物通过神经、内分泌和免疫机制与其宿主保持双向关系，构成MGBA。MGBA紊乱是多种神经精神疾病和神经发育障碍的病因。在患有ADHD的儿童和青少年中，MGBA参与其病理生理机制，这些机制可能会导致ADHD的核心症状。此外，肠道微生物的变化也是目前正在研究的新替代疗法(饮食和益生菌)的基础。因此，肠道微生物可能是ADHD儿童和青少年的潜在治疗靶点。然而，由于在样本量、参与者选择标准、参与者的神经心理学评估、混杂因素的识别、微生物组分析技术、益生菌的剂量和组合以及干预持续时间等方面存在方法学差异，目前的研究结果仍然具有异质性，仍需要在以后的研究中进一步改进，以期为探索ADHD治疗提供新思路。

参考文献（略）

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