半年盘点丨2023胃癌学科发展前沿进展（上）

该I期开放标签临床试验（ChiCTR2000029717）包括剂量递增和剂量扩展队列。入组患者为年龄≥18的HER2阳性G/GEJ腺癌患者。在剂量递增阶段，患者每日口服吡咯替尼240mg、320mg或400mg，为期三周，第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200mg和奥沙利铂130mg/m²，口服卡培他滨1000mg/m²，每日两次，持续两周，随后休息一周，直到出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。其他患者被纳入剂量扩展阶段，并接受在剂量递增队列中确定的最大耐受剂量。主要终点是安全性和客观缓解率（ORR，实体瘤反应评估标准1.1版）。

2020年6月至2022年6月期间，共有31例患者入组，其中9例患者处于剂量递增阶段（3例患者分别接受吡咯替尼240mg、320mg或400mg），22例患者处于剂量扩展阶段。ORR和疾病控制率（DCR）分别为96.0%和100%。

安全性方面，在剂量递增期间，5例患者出现了6种剂量限制性毒性（DLT），包括腹泻（n=4）、呕吐（n=1）和食欲下降（n=1）。吡咯替尼的最大耐受剂量为320mg。在接受吡咯替尼320mg的25例患者中，13例（52.0%）出现≥3级不良事件（AE），6例（24.0%）因AE停止治疗。最常见的任何级别的AE是腹泻（96.0%），其次是呕吐（60.0%）、食欲下降（56.0%）和贫血（56.0%）。

本次试验结果表明，卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗在HER2阳性G/GEJ腺癌一线治疗中显示出良好的疗效，且安全性可耐受。

纳入的患者接受TQB2450（1200 mg，iv，d1，q3w）+安罗替尼（10 mg，po，d1~14，q3w）联合奥沙利铂（130 mg/m²，d1，iv，q3w）和卡培他滨（1000 mg/m²，po,bid,d1~14,q3w）6个周期作为初始治疗。对于没有PD的患者，采用TQB2450（1200 mg，iv，d1，q3w）+安罗替尼（10 mg，po，d1~14，q3w）维持治疗，直至出现PD或不可耐受的毒性。主要终点是ORR，次要终点是DoR、PFS、OS、DCR和安全性。

2021年4月至2022年7月共入组20例可用于疗效评价。15例获得PR，4例达到SD，1例NE。初步ORR为75.0%（95%CI：50.9%~91.3%），DCR为95.0%（95%CI：75.1%~99.9%）。尚未达到中位PFS。

此外，发生率>40%的最常见的治疗中出现的不良事件（AE）是血小板减少症（80%）、贫血（75%）、白细胞减少症（65%）、总蛋白减少（45%）。常见的≥3级治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少（15%）、淋巴细胞计数减少（10%）、贫血（5%）、白细胞减少（5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5%）和碱性磷酸酶升高（5%）。

初步结果表明，TQB2450联合安罗替尼和CAPEOX一线治疗晚期G/GEJ腺癌表现出令人鼓舞的疗效和可控的不良事件，未来将在更大样本量中进一步验证。

这次所公布的是一项正在进行的开放标签临床2期试验，共有46位mGEA患者入组。

数据显示，42位接受zanidatamab/化疗组合疗法、可进行总生存期评估患者的18个月OS为84%（95% CI：68-93），12个月总生存率为88%（95% CI：73-95），中位OS尚未达成（试验中位追踪期为26.5个月）。接受zanidatamab治疗可达成79%的cORR和92%的DCR。在38位可接受缓解评估的患者中，有3位达成CR。此外，DOR为20.4个月（95% CI：8.3-尚无法评估）、mPFS为12.5个月（95% CI：7.1-尚无法评估），其中有17位患者在数据截止日期仍持续产生缓解。无新发安全信号。

这显示zanidatamab/化疗组合疗法能够作为一线疗法，有效地治疗HER2阳性mGEA患者，并产生显著、持续的疗效。

在“Neoadjuvant therapy with immune checkpoint blockade, antiangiogenesis, and chemotherapy for locally advanced gastric cancer”的研究论文中，研究人员进行了一项II期、单臂、前瞻性新辅助/转化研究临床试验（NCT03878472），探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+S-1±奥沙利铂治疗局晚期cT4a/bN+胃癌的疗效和安全性。研究共入组年龄在48至70岁之间的25例胃癌患者，其中11例cT4aN+患者，14例cT4bN+患者。

结果表明，完全和主要病理缓解率分别为15.8%和26.3%。病理反应与微卫星不稳定状态、PD-L1表达和肿瘤突变负荷显著相关。此外，多组学检查揭示了几种病理反应的假定生物标志物，包括RREB1和SSPO突变、免疫相关特征和外周T细胞扩增评分。多组学还证明了新辅助免疫治疗期间显性肿瘤亚克隆、免疫微环境和T细胞受体库的动态变化。毒性和术后并发症有限。

这些数据支持在大型随机试验中进一步验证基于ICI和抗血管生成的新辅助/转化治疗，并提供候选生物标志物。

入组1579例患者，其中亚洲人群占据33.3%，PD-L1 CPS ≥1人群占78.2%；63.1%人群的ECOG PS评分为1，39.6%人群伴有肝转移。以1：1比例随机分配接受每3周一次的帕博利珠单抗或安慰剂200 mg静脉注射（IV），持续35个周期。OS作为主要终点，次要终点包括PFS、ORR、DoR，以及安全性和耐受性。

亚组分析结果显示，各亚组OS获益与ITT人群OS获益一致。相比其它地区人群，亚洲人群有更为显著的OS获益趋势，死亡风险可降低29%（HR 0.71， 95% CI，0.581-0.865）。此外，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在PFS和ORR方面也带来了具有统计学和临床意义的改善。

单药治疗组35例患者中，26例为晚期胃癌或GEJ腺癌，9例为胰腺癌；该组的中位随访时间为13.14个月。联合组包括24例可评估安全性的胃癌或GEJ腺癌患者，其中13例接受20 mg/kg AB011治疗，11例接受30 mg/kg AB011治疗；该组的中位随访时间为5.16个月。主要终点是安全性和单药治疗和联合治疗方案的剂量限制性毒性（DLT）；次要终点包括药代动力学和疗效。

在接23例可评估患者中，确诊的总体ORR为52.2%。接受20 mg /kg AB011治疗的患者ORR为53.8%（n=13），接受30 mg/kg AB011治疗的患者ORR为50%（n=11）。值得注意的是，该人群的DCR为100%。

此外，在不同治疗方案中接受AB011单药治疗的35例晚期实体肿瘤患者中，2.9%的患者达到CR，22.9%的患者SD，8.6%的患者病情非CR/非进展性疾病。

在安全性方面，37.5%的患者经历了严重的治疗紧急不良反应（TEAEs）；然而，未发生导致死亡的剂量限制性毒性或与治疗相关的不良事件（AE）。

以上数据表明，AB011联合卡培他滨/奥沙利铂的治疗方案具有可管理的安全性，并在用作胃癌或GEJ腺癌患者的一线治疗时显示出早期临床益处。

在这项全球性、多中心、双盲、随机的GLOW试验中，主要评估了Zolbetuximab联合CAPOX方案一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效和安全性。共纳入了507例患者，随机1:1分配接受Zolbetuximab或安慰剂联合CAPOX方案治疗。试验的主要终点是PFS；关键的次要终点是OS，其他次要终点包括ORR、DOR和安全性。

试验结果显示，Zolbetuximab联合CAPOX方案治疗组vs安慰剂联合CAPOX方案治疗组的中位随访时间为12.62个月vs 12.09个月时，两组的中位PFS为8.21个月vs 6.8个月；中位OS为14.39个月vs 12.16个月。

其他数据显示，Zolbetuximab联合CAPOX方案治疗组vs安慰剂联合CAPOX方案治疗组的12个月PFS率为35% vs 19%，24个月PFS率为14% vs 7%。12个月OS率为58% vs 51%，24个月OS率为29% vs 17%。

此外，两组的ORR为53.8% vs 48.8%；CR为3.1% vs 1.5%，PR为50.8% vs 47.3%，SD为23.6% vs 27.8%，PD为5.1% vs 12.2%。中位DOR为6.28个月 vs 6.18个月。

关于安全性，Zolbetuximab组98.8%的患者报告了任何级别的治疗紧急不良反应（TEAEs），而安慰剂组为98.0%。3级或更高级别TEAE的发生率为72.8% vs 69.9%。

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、3 期试验，共招募565名患者，18岁或以上，CLDN18.2阳性（定义为≥75% 的肿瘤细胞显示中度至强膜性CLDN18染色）、HER2 阴性、既往未经治疗、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌，患者接受佐妥昔单抗（800 mg/m²负荷剂量，随后每3周600 mg/m²）加mFOLFOX6（每2周）或安慰剂加mFOLFOX6。主要终点是无进展生存期。

佐妥昔单抗治疗显示疾病进展或死亡的风险显着降低（风险比HR=0.75，95%CI，0.60-0.94；P=0.0066）。佐妥昔单抗组的中位无进展生存期为10.61个月vs安慰剂组8.67个月。佐妥昔单抗组与安慰剂组中治疗引起的3级或更严重不良事件分别为87%和78%。佐妥昔单抗组与安慰剂组中发生治疗相关死亡分别为5名（2%）和4名（1%）。次要终点OS分别为18.23个月vs 15.54个月。

佐妥昔单抗联合mFOLFOX6有望成为此类患者的治疗新选择。

研究共纳入650例受试者，中位随访时间为33.9个月。最终分析结果显示，信迪利单抗联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险；mOS在CPS≥5人群延长6.3个月（19.2月 vs 12.9 月），总体人群延长2.9个月（15.2月 vs. 12.3月）。

在总体人群中，信迪利单抗联合化疗组vs安慰剂联合化疗组的2年及3年生存率分别为37.6% vs 20.6%、26.0% vs 10.7%；在CPS≥5人群中，2年及3年生存率分别为43.6% vs 22.0%、29.0% vs 10.7%。且无新发安全信号。

ORIENT-16研究是首个基于中国人群证实PD-1单抗联合化疗一线治疗能够显著延长局部晚期、转移性胃癌病人总生存期的随机对照III期临床研究，也成功为广大胃癌患者带来了新的更有效的治疗选择。

该研究由两部分组成：第一部分是修改后的3+3剂量递增设计，每3周（Q3W）静脉注射SYSA1801 5个剂量水平（0.5、1、2、2.5和3 mg/kg），然后在有效剂量下进行剂量扩展。第2部分是在最佳剂量下的队列扩展。本次报告的是第1部分中SYSA1801的初步结果。

共入组33例患者，其中胃癌（GC）26例，胰腺癌7例。在17例GC可评估患者中，ORR和DCR分别为47.1%（95%CI 23.0-72.2%；8例部分缓解）和64.7%（95%CI 38.3-85.8%；3例病变稳定）。1例GC患者接受SYSA1801治疗，剂量为1 mg/kg，Q3W，耐受治疗44周，在分析时证实持续部分缓解。另1例GC患者之前接受抗CLDN18.2治疗失败，在接受SYSA1801（2 mg/kg IV Q3W）治疗后获得了确认的PR。

22例患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中8例≥3级。目前正在探索SYSA1801的最佳剂量。

初步结果显示，SYSA1801在CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者中具有良好的早期抗肿瘤疗效，且耐受性、安全性较好。

该研究中，临床分期为cT3-4a、N+、M0的局部晚期可切除胃癌或GEJ癌患者被随机（1:1）分为接受3个术前和5个术后的3个周期的SOX/XELOX治疗（C组）或PD-1抗体toripalimab联合SOX/XELOX，随后接受toripalimab治疗6个月（C+T组）。主要终点为病理学完全退缩/中度退缩率（TRG 0/1）；次要终点为pCR、R0切除率、无复发生存期、EFS、ORR、DCR、OS和治疗安全性。采用Mantel-Haenszel检验评估两组间病理缩退的差异。

共有108例患者（C+T组，n=54；C组，n=54）入组.C+T组中TRG 0/1的患者比例高于C组（44.4% vs 20.4%；P=0.009）。此外，在C+T组中观察到更高的pCR（24.1% vs 9.3%；P=0.039）。C+T组降期比例更高（ypT0-2：46.3% vs 22.2% [P=0.002]；0-1期：38.9% vs. 16.7% [P=0.024]）。

两组间手术并发症发生率（C+T组：11.8%；C组：13.5%）、死亡率（1.9% vs 0%）和治疗相关的3-4级不良事件率（27.8% vs 25.9%）相当。

此次在大会上展示的是一项在晚期实体瘤患者中进行的首次人体研究，包括ASKB589单药剂量递增和扩展研究（Part A）及ASKB589联合化疗剂量递增和扩展研究（Part B）。剂量递增研究的患者不受CLDN18.2表达情况的限制，剂量扩展研究仅入组CLDN18.2阳性的患者。

临床2期扩组研究中有24例具CLDN18.2中高表达的胃癌或胃食管交界处腺癌患者接受了6 mg/kg和10 mg/kg的ASKB589联合CAPOX方案治疗，经研究者确认的cORR为79.2%，DCR达95.8%，同时呈现了良好的耐受性，出现的不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性。

截至2023年4月25日，I/II期临床研究共入组106例患者，单药治疗剂量递增至20 mg/kg，联合化疗剂量递增至15 mg/kg，无病人出现剂量限制性毒性反应，且尚未达到最大耐受剂量。

该研究主要研究者沈琳教授表示，最新临床II期数据显示出了抗CLDN18.2抗体ASKB589更强的靶点结合活性和ADCC功能，并且安全性是可耐受的，期待这款创新药在这个有潜力靶点做出特色。

责任编辑：满月  刘森

排版：晓晓