前言
《中国恶性肿瘤学科发展报告》是中国科协指导,由中国抗癌协会权威发布,樊代明院士任总编,数十名院士和1531位肿瘤学专家参与编写。旨在通过梳理肿瘤医学的最新研究现状与进展、肿瘤药物治疗的新方案,从而提患者战胜疾病的信心,为肿瘤治疗信息库的搭建贡献力量。
本期继续为大家带来的是2023上半年胃癌领域重磅观察性临床研究、诊疗技术性临床研究和基础研究。在这些研究中既有新突破点的发现,也有对治疗模式的革新与探索,为胃癌的诊治研究提供了新的参考。
PERSIST是一项多中心、前瞻性、开放标签、随机对照的II期研究。患者将被随机分配(1:1)接受围手术期信迪利单抗(200 mg d1 Q3W,术前三个周期和术后长达1年)联合SOX(奥沙利铂130 mg/m² d1,口服S-1 40–60 mg BID d1-14 Q3W,试验组术前三个周期,术后五个周期)或对照组围手术期单独使用SOX。主要终点是pCR率。次要终点是MPR率、降期率、3年DFS率、5年OS率以及安全性。
截至2022年9月,共有101例患者入组,cT2/3/4/X分别为2(2.0%)/5(5.0%)/93(92.1%)/1(1.0%),cN0/1/2/3/X分别为10(10.0%)/42(41.6%)/27(26.7%)/9(8.9%)/13(12.9%),GC/GEJC分别为92(91.1%)/9(8.9%)。47例(试验组26例,对照组21例)行根治性切除,均达到R0切除。
结果显示,试验组和对照组的pCR率分别为26.9%和4.8%,MPR率分别为69.2%和28.6%。试验组和对照组分别有76.9%(20/26)和52.4%(11/21)的患者实现了降期。三例患者出现3-4级手术并发症。
与单独使用SOX化疗相比,信迪利单抗联合SOX作为可切除局部晚期GC/GEJC的围手术期治疗获得了令人鼓舞的pCR率、MPR率和降期率,并且安全性可控。
研究者纳2004年至2015年期间所有接受消化不良药物治疗并进行所有血液检测的患者,共193117名患者,其中4790名患者被诊断患有胃癌。2004年至09年和2011年至14年的数据作为训练队列,其余数据作为测试队列练队列中纳入了151449名患者(3815 名患有胃癌的患者和147634名无疾病患者)。
2010年和2015年的测试队列中(975名胃癌患者和40693名无病患者),肿瘤特征的敏感性为0.79,特异性为0.99,阳性预测值为0.95,阴性预测值为0.99。
此研究证实人工智能算法在消化不良人群中测试胃癌特征方面具有签名准确率高、灵敏度高、误报率低、漏报率低。
研究纳入590名患者入组,每组295人。被分配到4个疗程组的患者被告知主要结果和建议继续接受S-1直至8个疗程。
存活患者的中位随访期为6.0年(IQR;5.0-7.2)。4个疗程的3/5年RFS率为90.1%/85.6%,8个疗程为92.2%/87.7%(HR 1.27,95%CI 0.85-1.89)。4个疗程的3/5年总生存率为93.2%/88.6,8个疗程为94.9%/89.7(HR 1.12,95% CI 0.72-1.75)。4个疗程与8个疗程相比,复发的累积发生率HR为1.38(95% CI 0.85-2.24)。接受4个疗程S-1治疗的患者经常出现复发(4个疗程38例,8个疗程28例)。4个疗程与8个疗程相比,腹膜复发的累积发生率HR为1.54(95% CI 0.82-2.89)。
本研究中,团队开展了一项前瞻性多中心临床研究,从中国10个中心招募了937名胃癌患者和1911名非胃癌参与者(健康人、浅表性胃炎、萎缩性胃炎),应用AI深度学习的方法,建立了3种完全不同的诊断模型(APINet模型、TransFG模型和DeepLabV3+模型,排除单一模型带来的结果偏差),以评估舌象在胃癌诊断中的作用。此外,从另外7个中心招募了294名胃癌患者和521名非胃癌参与者进行独立外部验证。
结果表明三种基于舌象的AI模型,对胃癌诊断的内部验证AUC值为0.88-0.92,灵敏度为0.83-0.88,特异性为0.78-0.81,准确度为0.81-0.83;在独立的外部验证中AUC值为也可以达到0.83-0.88,敏感度达到0.84-0.90,特异性达到0.70-0.70,准确度达到0.75-0.77。
此外,研究进一步比较了基于舌象的诊断技术与现有8种血液肿瘤指标对胃癌的诊断价值差异。在内部验证中的8种血液肿瘤指标的联合诊断AUC值为0.67-0.69,外部验证中为0.64-0.68,显著低于舌象诊断技术。
最后,团队设计了血液指标和舌象的融合模型,融合模型的内部验证的AUC值为0.92-0.94,外部验证AUC值为0.8-0.89,略高于仅使用舌象诊断模型获得的AUC。由此可见,基于舌象的诊断技术可以作为胃癌稳定的诊断工具,且诊断价值明显优于现有8种血液肿瘤指标的联合,而舌象和血液肿瘤指标的融合可以进一步提高单独舌象的诊断价值。
在“Fusobacterium nucleatum induced exosomal HOTTIP promotes gastric cancer progression through miR-885-3p/EphB2 axis”一文中,研究团队发现具核梭杆菌(Fn)与胃癌(GC)相关。
在本研究中,Fn-GCEx在体外增强了GC细胞的增殖、迁移和侵袭能力,并在体内增强了肿瘤的生长和转移。并且,HOTTIP在用Fn-GCEx处理的GC细胞中上调。此外,HOTTIP的敲除削弱了Fn-GCEx在受体GC细胞中的作用。从机制上讲,HOTTIP通过海绵化miR-885-3p促进EphB2表达,从而激活Fn-GCEx处理的GC细胞中的PI3K/AKT通路。
总的来说,Fn感染诱导GC细胞可以增加外泌体lncRNA HOTTIP的分泌,随后通过miR-885-3p/EphB2/PI3K/AKT轴促进未感染Fn的GC细胞的增殖和转移,促进GC进展。在此,确定了GC的潜在分子途径和治疗靶点,从而为胃癌的治疗策略提供了新的思路。
在“N4-Acetylcytidine Drives Glycolysis Addiction in Gastric Cancer via NAT10/SEPT9/HIF-1α Positive Feedback Loop”一文中,研究人员通过人体胃癌组织及抗血管生成治疗抵抗模型,发现缺氧肿瘤微环境有助于GC中N-乙酰转移酶(NAT10)的上调。通过细胞实验证实HIF-1α与NAT10启动子上的HRE相互作用,导致缺氧时NAT10转录更活跃。转录组测序及细胞功能验证发现乙酰转移酶NAT10通过激活HIF-1通路上调己糖激酶(HK)、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)等关键酶的转录促进胃癌细胞葡萄糖代谢重编程。此外研究人员还发现NAT10通过ac4C修饰促进了SEPT9 mRNA的稳定性和翻译效率;NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈回路加剧GC细胞中的糖酵解成瘾。
本研究揭示了mRAN ac4C修饰与抗血管生成治疗耐药性之间的相关性,以及GC中NAT10过表达的新机制。此外,还强调了NAT10/SEPT9/HIF-1α正反馈回路在调节糖酵解成瘾中的关键作用,表明靶向mRNA ac4C修饰可能是GC治疗有前途的治疗策略。
在“TRIM28 promotes the escape of gastric cancer cells from immune surveillance by increasing PD-L1 abundance”一文中,研究人员在N87胃癌细胞系中进行了基于FACS的全基因组CRISPR-Cas9筛选。使用MAGeCK分析并比较了PD-L1低亚群和高PD-L1亚群之间的sgRNA丰度。筛选确定TRIM28,也称为TIF1β和KAP1,是PD-L1的顶级假定调节因子之一。研究人员进行了几项生化分析,以阐明TRIM28对G.C.细胞中PD-L1稳定性和表达的影响。为了研究TRIM28耗竭或过表达对G.C.细胞中全局基因表达的影响,进行了RNA-seq。利用综合生物信息学分析发现TRIM28可能对PD-L1的mRNA和蛋白质水平都有调节作用。
研究不仅揭示了新的调节PD-L1表达和稳定性的机制,也为G.C.治疗提供了一种新的策略。
在“SMYD3 drives the proliferation in gastric cancer cells via reducing EMP1 expression in an H4K20me3-dependent manner”一文中,研究人员首先分析了SMYD3在GC组织中的表达,多变量回归分析的结果发现SMYD3是OS的独立预后因素。同时,研究评估了SMYD3在GC细胞增殖中的作用,将SMYD3敲除的人胃癌细胞(SGC-7901)和对照组皮下注射到免疫功能低下的小鼠体内,测试GC细胞的生长情况,表明SMYD3刺激了GC细胞的增殖。此外,研究人员发现使用shRNAs耗尽内源性SMYD3的表达,可以明显减弱GC细胞的增殖和Akt信号通路在体外和体内的传播。使用小抑制剂BCI-121对SMYD3的活性进行药物抑制,使GC细胞的Akt信号通路失活,并进一步损害了体外和体内的细胞活力。
现在很少有表观遗传因素被确定为治疗GC的方法,有必要深入了解这些因素如何影响GC细胞的侵袭性表型。本研究表明了SMYD3可能是治疗GC患者的有效目标。
本期主编
梁寒教授
天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科科主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
本期副主编
陈凛教授
中国人民解放军总医院第一医学中心胃外科主任医师
中国抗癌协会胃癌专业委员会候任主任委员
程向东教授
浙江省肿瘤医院党委书记
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
李子禹教授
北京大学肿瘤医院院长
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
孙益红教授
复旦大学附属中山医院副院长
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
王振宁教授
中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
张艳桥教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
责任编辑:满月 刘森
排版:拿铁