指南与共识 | 晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）

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为对中国进展期原发性肝细胞癌患者的临床诊疗进行精细化管理，专家团队采用"德尔菲"共识形成法，针对原发性肝细胞癌患者不同的肿瘤特征、血管癌栓分级、远处转移以及肝功能状态、门静脉高压、乙型肝炎病毒复制状态等，结合患者的治疗预后，界定了针对中国晚期原发性肝细胞癌患者的精细化分型标准及其相应优选治疗方案推荐。共识旨在为一线临床医务人员提供更加详细、科学、合理的个体化诊疗方案。

原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及肿瘤致死病因[1]，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下简称肝癌）约占85%，每年的肝癌初诊人数晚期比例为39.0%~53.6%，治疗困难、生存期短[2]；加之我国肝癌患者绝大多数有肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，合并门静脉高压比例高，肿瘤负荷大，且分期相对较晚，这些独特的流行病学特征提示国外指南及推荐治疗方式可能无法准确有效地应用于中国肝癌人群的诊疗。最新的中国原发性肝癌临床登记调查（China liver cancer survey，CLCS）2022年生存分析更新报告中指出：中华人民共和国国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》（简称为CNLC指南）不同分期肝癌患者的中位总生存期（median overall survival，mOS）存在差异，晚期（Ⅲ~Ⅳ期)患者的mOS为14.9个月；五年生存率仅为28.2%，而其中Ⅲ期患者的生存跨度为6~48个月，相对应巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona clinical liver cancer staging，BCLC）C期患者的生存跨度为4~30个月[3,4,5]，因此，对于肝癌Ⅲ期（BCLC C期）患者，制定更为精细的分级标准及分层管理方案，为患者提供个体化诊疗推荐势在必行。

目前新版的欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）、美国国立综合癌症网络（National Comeprehensive Cancer Network，NCCN）、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、CNLC肝癌相关诊治指南，对我国原发性肝癌的规范化诊治和综合治疗模式的推广发挥了积极的作用。然而，这些规范、指南或共识对晚期肝癌的分型定义宽泛，往往更侧重从单一治疗角度展开阐述，对于诊疗路径中众多的治疗方法针对不同患者的优选排序未做具体阐释。

由于CNLC指南较其他有关肝癌指南的分期及治疗推荐更适用于我国肝癌患者，本共识依托该指南聚焦Ⅲ期肝癌的分类管理，在CNLC指南的基本框架下，结合最新发布的肝癌相关临床研究数据和报道，进一步将晚期肝癌人群进行亚组分型，其中循证医学证据级别不足的问题则通过专家组商讨线上投票以确定推荐意见，旨在为临床一线提供一部更全面、实操性强、符合中国国情的晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识；治疗方面结合最近发布的肝癌相关经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、放射治疗（简称放疗）、转化治疗、靶向治疗、免疫治疗等指南/共识等，提出相应的优选推荐治疗策略。期望本共识的推广应用能够对规范我国肝癌诊疗的临床行为、保障医疗质量和医疗安全、优化医疗资源发挥积极的推动作用。

本共识参考CNLC指南（2022年版）[6]，采用GRADE（Grading of Recommendations，Assessment，Development，and Evaluation）证据评价和推荐分级系统，分为5类证据（1~5级）和3类推荐强度[强推荐（A级）、中推荐（B级）和弱推荐（C级）]。针对临床实践中经常遇到并急需解决的问题，在现有临床研究证据不足的情况，采用德尔菲法获得专家共识的强度以确定推荐意见。德尔菲法又称专家意见法，以函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家对共识相关问题的看法，经过反复征询、归纳、修改和技术处理，最后汇总结果[7]。

本次共识德尔菲法的过程如下：（1）总结共识草案中缺乏临床证据的问题；（2）建立专家小组；（3）在第一轮讨论中：确定有争议的问题（通过电子邮件等）；（4）在第二轮讨论中：审查总结的问题，并开始形成共识；前两轮讨论通过定性分析为后续讨论提供基础，并通过开放式问题或李克特量表（Likert scale）澄清问题；（5）在第三轮讨论中：要求专家组在此轮讨论后重新审视/审查判断，形成共识；（6）在第四轮讨论中（根据前三轮讨论的结果，确定是否在第四轮讨论该问题）：要求专家组对前一轮讨论的反对意见做出最终判断，并说明理由；（7）得出最终结论，利用标准的统计分析工具进行分析，并对共识结果进行总结。有效性受回答率的影响，同意程度应≥75%才能形成共识结论[8]。此外，本次共识还以选择题的形式对专家对临床实践的偏好进行了补充研究。

现有国内外肝癌的分期主要纳入肝脏肿瘤的数目、大小、血管侵犯、肝外转移、Child-Pugh分级以及体力状况（performance status，PS）评分6个主要因素。其中，CNLC指南[6]中晚期肝癌分为Ⅲa期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤局灶情况不论、影像学可见血管癌栓而无肝外转移；Ⅲb期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤局灶情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移。对应BCLC的C期：门静脉侵入和/或肝外扩散，肝功能良好，PS 1~2分。相比之下，BCLC的C期定义较CNLC的分型更广，将肿瘤局部转移情况一并囊括。上述指南对晚期肝癌的分型界定宽泛，且仅从癌栓分布、肝外转移情况的单一治疗角度展开阐述，相关优选治疗方案不明确。而肝癌合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）发生的部位、范围与预后密切相关；肝外转移累及器官类型及转移肿瘤数量等不同特点影响治疗选择和生存预后；同时肝功能Child-Pugh B级跨度大，Child-Pugh B7的患者肝功能代偿良好，而B8/9患者的肝功能较差且肝病相关不良反应及肿瘤治疗相关不良反应发生率更高，生存预后更差（6.0~9.0个月）[9,10]。目前CSCO指南、《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》[11]等均在推荐治疗意见中提及以肝功能B7为界限的治疗方案选择标准，此外IMbrave150[12]、HIMALAYA[13]、LEAP-002[14]、ORIENT-32[15]、ZGDH3[16]、AHELP[17]等肝癌系统治疗Ⅲ期临床试验均将肝功能A级或B7以下作为纳入标准。因此，本共识推荐以肝功能B7为界进一步分组，同时关注门静脉高压、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA/丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）RNA复制状态等，整合诊疗管理细节，制定了晚期肝癌精细化分层的方案。

其次，肝癌合并PVTT是影响肝癌预后的主要不良因素，在肝癌的临床诊疗中意义重大[18]。目前针对PVTT的分型标准主要有日本的VP分型[19]和中国程树群教授提出的程氏分型[20]（表1）。相对于日本门静脉癌栓的VP分型，程氏分型将微血管癌栓单独列出并将临床上难以区分诊断的VP1和VP2合并为I型，将包含多级门静脉的VP4型细分为Ⅲ/Ⅳ型，尤其突出了肠系膜静脉内癌栓（Ⅳ型），有较强的临床预后相关性，便于指导诊疗方案的选择[21,22,23,24]，因此本共识推荐程氏分型作为晚期肝癌PVTT精准化分型的参考标准。

肝外转移也是影响肝癌预后的主要不良因素，在肝癌的临床诊疗中占据重要地位。寡转移概念在实体瘤分层诊疗中应用广泛，定义为：转移/复发病灶≤5个，累及器官≤2个，介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态[25]。尽管肝癌寡转移概念尚未定论，但已有一部分小样本临床研究正在开展，旨在研究针对肝癌寡转移灶的治疗方法[26]。

（一）IIIa期患者的分类管理

1．IIIa₁期患者的诊疗：

手术切除是肝癌合并PVTT I、Ⅱ型患者有可能获得根治机会的方法，切除原发灶及癌栓同时可降低门静脉压力，研究表明患者经手术切除后的生存期明显优于其他治疗方式[27,28]。

对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）合并PVTT（I~Ⅱ型）的患者，肿瘤局限于半肝，且残肝体积及功能足够，可以考虑手术切除肿瘤并将PVTT及受累门静脉一并切除，术后再实施TACE治疗、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗[29,30]（证据等级3，推荐B）。

目前，肝癌新辅助治疗高级别证据有限，针对手术切除肝癌的术前或围手术期新辅助治疗方案正在积极探索之中，已有部分小样本的新辅助治疗研究的初步结果陆续报道：PVTT I~Ⅱ型的患者可在术前TACE治疗中获益[31]；新辅助HAIC降低了高危复发风险肝癌患者的复发率，五年生存率为100%[32]；免疫联合靶向转化序贯外科治疗的患者，其术后肿瘤复发风险降低76%，死亡风险降低77%[33]；多项研究指出，与单纯手术相比，术前三维适形放疗与肝癌患者的长期生存改善相关[34,35]；围手术期使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅱ期试验中，客观缓解率（objective response rate，ORR）达33.3%[36]；围手术期使用纳武利尤单抗单药（n = 13）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n = 14）Ⅱ期临床试验结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（median progress free survival，mPFS）为19.5个月，明显优于单药治疗组[37]。以上临床试验均提出药物或局部治疗在新辅助治疗领域取得的成果，但其术后获益尚需大规模临床研究的进一步验证，经多学科协作组（multi-disciplinary team，MDT）充分评估后，预测患者术后复发转移的风险，制定新辅助治疗方案。

为减少术后复发和改善预后，推荐术后联合系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗方案。对于合并PVTT I~Ⅱ型的肝癌患者，在根治性切除术后应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗的疾病复发率较监测组下降33%[38]；术后应用索拉非尼治疗可显著延长患者OS，降低肿瘤复发率，但尚需大样本临床研究证实；TACE联合仑伐替尼用于高复发风险肝癌患者术后辅助治疗相比单纯TACE，可显著延长患者的中位无病生存期（median disease-free survival，mDFS）[39]；术后辅助性放疗或HAIC可为患者带来生存获益[40,41,42,43]（证据等级2，推荐B）；对于伴有门静脉癌栓的患者术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可延长患者OS[44]（证据等级2，推荐A）。

对于多发性肝癌，可采用手术切除结合术中消融治疗[45,46,47]（证据等级4，推荐C）。

对于肝癌伴胆管癌栓者，切除肝脏肿瘤的同时联合胆管切除，争取获得根治切除的机会[48,49,50]（证据等级3，推荐C）。

2．IIIa₂患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）合并PVTT（I~Ⅱ型）患者，肿瘤数目> 3，或超出半肝的患者推荐局部先采用TACE治疗[51]（证据等级2，推荐A），最大限度灭活肿瘤并保护肝功能。

在TACE基础上可以使用门静脉内支架置入术联合碘-125粒子条或碘-125粒子门静脉支架置入术[52]（证据等级2，推荐B）；TACE同步微波消融可明显延长肝癌患者OS和PFS[53]（证据等级2，推荐B）。

TACTICS Ⅱ期研究表明，TACE联合索拉非尼对比单纯TACE，mPFS明显改善（25.2比13.5个月），但在生存方面并无显著优势[54]。国内外回顾性研究也证实TACE联合分子靶向药物阿帕替尼治疗较单纯TACE更有效[55,56]。进一步的结论，尚待大样本、多中心临床随机对照研究证实。

3．IIIa₃患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）合并PVTT（Ⅲ~Ⅳ型）患者，若肝门区侧支循环良好，基于奥沙利铂的HAIC疗效优于TACE[57]。此外，索拉非尼联合HAIC与单药索拉非尼相比，联合组可以显著改善肝癌合并PVTT（Ⅲ~Ⅳ型）患者的生存[58]（证据等级1，推荐A）。

对于肝功能Child-Pugh B级（≤7分）合并PVTT（Ⅲ~Ⅳ型）患者，亦可以考虑局部联合放疗[59,60,61]（证据等级2，推荐B）。

4．IIIa₄患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh B级（>7分）合并PVTT者，建议保肝、支持治疗调整肝功能，恢复至Child-Pugh B7后，再进行肿瘤相关治疗，期间可考虑用阿可拉定（淫羊藿素）延长和改善肝癌富集人群[具有≥2项以下特征：甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）≥400 ng/ml、肿瘤坏死因子-α < 2.5 pg/ml、干扰素-γ≥7.0 pg/ml]总生存[62,63]（证据等级1，推荐B）；亦可应用有肝癌适应证的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液[64]，消癌平（通关藤）注射液/口服液[65]等（证据等级2，推荐A）。

也可根据肝功能的实际情况评估患者病情，经MDT会诊，必要时给予系统抗肿瘤药物治疗，并与其他局部治疗方法等联用，由肝病科医生密切监测肝功能指标变化。

（二）IIIb期患者的分类管理

IIIb期肝癌的主要特征是发生肝外转移，针对不同的转移器官及转移灶数目，所适用的治疗方案也不同，本部分重点对转移灶的治疗建议进行推荐，肝内原发灶的治疗可参考上述IIIa期的推荐意见。

1．IIIb₁患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分）合并寡转移病灶，放疗可显著改善淋巴结转移的肝癌患者的生存期，此前有研究指出伴有淋巴结转移的肝癌患者接受与不接受外放射治疗两组的生存差异显著（mOS：9.4个月比3.3个月）[66]。此外，肾上腺转移[67]、肺转移[68]或脑[69]等转移灶≤5个的患者，可在系统药物治疗基础上联合放疗，缓解转移灶症状，延长生存时间（证据等级3，推荐A）。

对于伴有肝门部淋巴结转移者，可以考虑切除肿瘤的同时行肝门淋巴结清扫或术后外放射治疗。周围脏器受侵犯可以一并切除者，也可以考虑手术切除[70]。

2．IIIb₂患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）合并多处肝外转移的患者一线治疗推荐：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗[71,72,73]（证据等级1，推荐A），信迪利单抗联合贝伐珠单抗[15]（证据等级1，推荐A），卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼[74]（证据等级1，推荐A），曲美木单抗联合度伐利尤单抗[75]（证据等级1，推荐A），多纳非尼[16,76]（证据等级1，推荐A），仑伐替尼[77]（证据等级1，推荐A），索拉非尼[78,79]（证据等级1，推荐A），奥沙利铂为主的系统化疗[80,81]（证据等级1，推荐A）。合并HBV感染、AFP > 400 ng/ml的肝癌患者亦可推荐仑伐替尼联合帕博丽珠单抗治疗[82]（证据等级1，推荐A）。

除此之外，其他免疫联合抗血管生成药物相关Ⅲ期临床研究（特瑞普利单抗联合仑伐替尼/贝伐珠单抗、派安普利单抗联合安罗替尼等）、免疫联合化疗Ⅲ期临床研究（卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4）以及免疫联合免疫Ⅲ期临床研究（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）等，部分已完成入组，部分正在进行中，结果值得期待。

肝癌的二线及后线系统治疗的策略选择需要综合考虑患者的一线治疗方案、进展的方式（系统治疗不耐受或影像学进展）、AFP水平、肝功能代偿状况、患者的依从性以及药物经济学等诸多因素。一线接受过索拉非尼、仑伐替尼等系统药物治疗进展或不耐受的患者，在适应证范围内二线治疗推荐瑞戈非尼[83]（证据等级1，推荐A）；阿帕替尼[17]（证据等级1，推荐A）；帕博丽珠单抗[84,85]（证据等级3，推荐A）；卡瑞利珠单抗[86]（证据等级3，推荐B）；替雷利珠单抗[87]（证据等级3，推荐B）等。一线接受免疫联合治疗的患者，二线药物治疗方案目前尚无大型Ⅲ期随机对照的前瞻性临床研究数据，部分回顾性研究及小样本研究结果显示后线继续联合免疫治疗方案患者更能获益[88,89,90]（证据等级3，推荐C）。

对于系统治疗后肝外病灶控制良好的患者，针对肝内病灶推荐行TACE治疗；对于部分合并肝内血管侵犯的患者，在系统治疗的基础上可以酌情使用HAIC治疗[91]。

3．IIIb₃患者的诊疗：

对于肝功能Child-Pugh B级（>7分）患者，合并肝外转移，可选择性应用具有肝癌适应证的现代中药制剂或传统中医辨证论治（证据等级2，推荐A），同时推荐最佳支持治疗和姑息治疗（证据等级2，推荐A），包括积极镇痛、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病患者的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移患者，可以使用地舒单抗、双膦酸盐类药物治疗或放射性核素治疗（氯化锶），旨在改善患者生活质量、减轻痛苦和延长生存期[92,93,94]。

（三）病毒相关晚期肝癌患者的抗病毒管理

肝炎病毒感染是肝癌发生发展的重要危险因素。肝内病毒的有效抑制有助于延缓肿瘤进展进而延长患者生存期[95,96]。目前，我国84%的肝癌由HBV感染导致[97]。虽然长期抗病毒治疗可控制病毒的复制，但现有的抗病毒药物还不能完全清除慢性HBV感染患者中的共价闭合环状DNA[98]。即使是实现乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）血清清除的患者也可能为隐性HBV感染者（即经抗病毒治疗后HBV DNA低于检测水平的患者），而这种隐性感染者在接受抗肿瘤治疗过程中仍有HBV再激活发生的风险，常引起包括肝炎在内的并发症致抗肿瘤治疗中断，研究发现HBV再激活与肿瘤恶性进展相关且可能影响抗肿瘤疗效[99]。因此，对于HBV相关肝癌患者若伴有HBsAg阳性，无论HBV DNA载量如何均建议抗病毒治疗；在抗肿瘤治疗期间均应根据患者情况选用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等药物[96,97]（证据等级1，推荐A）。而对于HCV相关肝癌，尽管目前的抗HCV方案可达到治愈的可能，但临床治疗过程中仍发生个别治愈患者接受抗肿瘤治疗期间HCV RNA再激活的现象[100]；因此，HCV相关肝癌患者在接受抗肿瘤治疗期间应加强HCV RNA检测频率，一旦发现HCV RNA阳性的情况应及时行抗病毒治疗[101]（证据等级1，推荐A）。

（四）晚期肝癌合并门静脉高压的系统治疗管理

针对合并门静脉高压的晚期肝癌患者，选择系统治疗方案的同时，必须兼顾门静脉高压的影响，应首选可协同降低门静脉高压的治疗方案，避免选择明显加重静脉曲张或门静脉高压的治疗方案。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗的相关临床试验排除了具有出血风险的食管或胃底静脉曲张、门静脉高压患者，其在治疗门静脉高压合并肝癌的安全性有待进一步确认[74,102,103]。此外，有临床研究证实索拉非尼和瑞戈非尼可能辅助降低门静脉压力，对于严重门静脉高压患者是较为安全和有效的治疗选择[15,104]。

我国的肝癌无论在发病原因、疾病特征、疾病发展过程、治疗方法以及预后转归等方面与西方国家相比均有明显不同，具有高度异质性。本共识在中国肝癌分期的基础之上，根据晚期肝癌IIIa、IIIb期主要分期因素，提出更为精细的分型。在总结国内外相关研究和充分体现多学科合作的基础上，考虑肝功能、既往治疗方案和合并疾病，同时结合国内患者的实际情况，制定针对IIIa期肝癌手术切除、TACE/HAIC、放疗、系统治疗等的优先推荐给出参考意见，并提出系统治疗与其他局部治疗手段合理联合；针对Ⅲb期肝癌，提出沿用其他瘤种寡转移定义，系统治疗需要贯穿治疗的全程，联合适当的局部治疗如放疗、TACE、HAIC、消融等。此外，本共识首次提出HBV DNA、HCV RNA在抗肿瘤治疗过程中需要密切监测病毒再激活及对肿瘤不良预后的影响，重点关注不同抗肿瘤药物/组合对门静脉高压及其相关并发症的影响，并提出药物优选推荐意见。依据国内外相关研究的进展，将不断修订和完善这一共识，以期更好地为晚期肝癌患者服务。