文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(8): 718-722

作者：张玄娥 曲伸

一、尿酸的来源及高尿酸进化论学说

尿酸来源于嘌呤代谢，人体内的嘌呤80%来源于内源性合成，20%来源于食物摄取。核酸和其他嘌呤类化合物，经代谢分解产生内源性嘌呤，加上食物中摄取的嘌呤，在人体内经一系列酶的作用，生成黄嘌呤和次黄嘌呤，再由黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸。环境中的尿酸是植物生命系统中重要的氮来源^[1]，占其重量的33%，它在食物链中起到重要作用。而对大多数动物而言，其生命系统有更有效的能量来源，不依赖尿酸供能。尿酸排出体内的主要问题在于其水溶性差。鸟类、爬行动物和两栖动物以高耗能的方式，将尿酸以半固体形态从肠道排出，这有利于动物体内水的留存^[1]。除灵长类以外的哺乳动物，其体内存在尿酸氧化酶，尿酸氧化酶可催化尿酸生成更易溶于水的尿囊素，通过肾脏排泄。这就是大部分哺乳动物不会患痛风的原因。在灵长类动物漫长的进化过程中，人、猩猩和长臂猿等人科动物尿酸氧化酶基因大约在1 000～2 200万年前失活，导致尿酸成为嘌呤代谢的终产物在体内集聚，肾脏成为重要的排泄途径。

进化论观点认为，尿酸氧化酶基因的失活是人类进化的选择。600～2 400万年前的古灵长类居住在亚热带森林，主要以水果为食，摄入的盐含量非常低，尿酸可帮助古灵长类在低盐环境中维持人体直立血压^[4]，促进其直立行走能力的进化。同时，有研究表明哺乳动物在果糖存在的情况下，尿酸可以促进机体脂肪的积累^[5]。始新世后期，全球气候逐渐变冷，古灵长类可获得的果实性食物逐渐减少。此时尿酸酶的失活使得其体内尿酸水平升高，促进古灵长类从果实中摄取的果糖在肝脏中转化成脂肪并储存下来，有助于其度过地球寒冷的食物匮乏期。

除此之外，有学者认为尿酸氧化酶基因的失活可弥补进化过程中灵长类动物合成抗坏血酸能力的丧失。抗坏血酸，即维生素C(vitamin C, VC)是一类强效的抗氧化剂。L-古洛糖酸内酯氧化酶(L-gulonolactone oxidase, GULO)是负责葡萄糖合成VC的最后一步催化酶。古灵长类由于VC摄入充足，GULO基因失活使机体不必耗费多余能量合成VC。始新世后期，古灵长类果实食物摄入减少，体内抗氧化物质不足。尿酸酶基因突变所致的尿酸水平升高，有效地补偿了古灵长类体内VC合成途径的缺失。另有13项随机临床试验(randomized controlled trial, RCT)的meta分析证实，补充维生素C的治疗可以显著降低血清尿酸水平^[6]。另外，尿酸与咖啡因的化学结构类似，有研究认为尿酸可刺激大脑皮层的应激反应^[7]，推测尿酸氧化酶基因失活与古灵长类智力进化有关。

二、高尿酸血症定义变迁、两性尿酸水平差异及原因

随着现代人类生存条件的改善、物质极大丰富，高尿酸血症不再成为人类赖以生存的优势，反而成为一种常见的临床代谢性疾病。2013年《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》^[8]提出，在正常嘌呤饮食状态下，两次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L，即称为高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)，说明正常尿酸水平男女有别。2017年最新《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》将这一概念进行修正，将尿酸盐在血液中的饱和浓度420 μmol/L (7 mg/dl)，即尿酸盐结晶析出，沉积于关节腔或肾脏组织，引起痛风、肾结石和血管类疾病的界点，作为高尿酸血症的诊断标准。不论性别，非同日两次空腹血尿酸水平>420 μmol/L可诊断高尿酸血症。

但值得商榷的是，临床研究发现，高尿酸血症和痛风的发生在不同性别和人群中有所不同。《柳叶刀》曾报道原发性痛风男女患病率之比为20∶1，而原发性高尿酸血症男女患病率之比为2∶1，男性具有更高的尿酸水平和痛风发病风险。有趣的是，不仅血尿酸水平男女有别，高尿酸血症对内分泌系统的作用甚至也存在性别差异。刘瑶等^[9]对68 056例山西人群大样本调查研究发现，血尿酸水平对不同性别甲状腺结节的发病率具有不同影响。高尿酸血症是女性甲状腺结节的促进因素之一，而男性高尿酸血症组甲状腺结节发病率反而降低。同样，我们对肥胖患者袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)后尿酸水平变化的前瞻性研究发现，LSG改善肥胖患者血尿酸水平且与脂肪分布改善相关。LSG对女性血尿酸水平改善显著大于男性，尿酸水平的下降在女性与内脏脂肪减少相关，而男性则与性相关脂肪的改善及睾酮水平变化密切联系^[10]。性激素对两性尿酸水平差异具有一定影响。一方面雌激素是一种有效的促尿酸排泄剂；另一方面，睾酮可上调尿酸盐转运子1(Urater transporter1, URAT1)基因的活性，促使尿酸重吸收增加，血清尿酸升高，这可能是男性血尿酸水平高于女性的重要原因。因此，高尿酸血症在不同人群和性别中的干预仍待精准。

三、尿酸的氧化-抗氧化双重效应机制

尿酸对临床疾病的不同影响，主要在于其特殊的细胞内氧化和细胞外抗氧化的双重效应。尿酸是人体血液内最强效的抗氧化剂，超过一半的血浆抗氧化能力来自尿酸。在细胞外亲水条件下，尿酸清除活性自由基，抑制脂质过氧化，保护红细胞膜免受脂质过氧化反应及过氧化氢诱导的氧化损伤。同时，尿酸作为铁离子螯合剂，抑制铁催化的氧化，减少帕金森病(Parkinson′s disease, PD)患者氧化损伤，在神经系统疾病中起到防御作用。动物实验及临床研究中发现，尿酸的抗氧化活性，使其对皮肤病如天疱疮^[11]，神经系统退行性疾病如多发性硬化症^[12]等有保护作用。

另一方面，尿酸的抗氧化活性在细胞内亲脂环境中受到很大限制。在亲脂的环境下，尿酸不能打破脂质膜而失去抗氧化作用。有意思的是，在疏水环境中，尿酸将活性自由基清除为O_2－时，还会产生其他活性自由基，如过氧硝酸盐(ONOO^－)，这反而增加了氧化应激^[13]，造成细胞氧化损伤。活性氧族(reactive oxygen species, ROS)产生增强是导致血管内皮功能障碍的主要因素，主要机制是氧化应激引起一氧化氮(nitric oxide, NO)生物利用度下降或下游信号通路障碍，从而影响血管张力，导致内皮功能障碍。ROS也会促使血管细胞增殖、迁移、产生炎症、细胞凋亡及细胞外基质的改变，这些与ROS相关的过程与心血管系统疾病和慢性炎症疾病的发生密切相关。这是高尿酸导致心血管系统疾病、代谢性疾病、痛风和慢性肾脏疾病的可能机制。

四、尿酸的氧化-抗氧化效应及与炎症机制的关系

由于尿酸独特的氧化-抗氧化双重效应机制，其与临床疾病之间具有错综复杂的联系和不同的分子生物学机制。近年来的研究均提示炎症在高尿酸血症与多种疾病联系中起到重要作用。尿酸通过不同的信号通路引起细胞或组织器官产生多样的病理性改变，导致其在不同临床疾病中的作用差别。

1．尿酸的氧化特性与组织器官的炎症效应途径：

高尿酸会导致多种组织细胞产生氧化应激和炎症反应。研究显示，抗原提呈细胞(antigen presenting cells, APC)可感知尿酸为受损细胞或组织释放的内源性炎症信号，触发损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)的免疫炎症反应。氧化应激及炎症相关效应途径在高尿酸诱发脂肪组织、血管平滑肌细胞和血管内皮细胞、炎症细胞、胰岛β细胞及肝细胞炎症性病理改变中起到重要作用。

(1)尿酸与脂肪组织：脂肪组织和尿酸代谢密切相关。Tsushima等^[14]研究发现肥胖小鼠脂肪组织黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase, XOR)活性增加，嘌呤分解代谢加强，尿酸生成增加，其机制可能与肥胖状态下脂肪组织缺氧，以及脂肪组织分解代谢加强，产生腺嘌呤核苷酸(adenine nucleotides)增多有关。腺嘌呤核苷酸作为嘌呤代谢的原料，其增多导致脂肪组织尿酸合成增加。目前观点认为脂肪组织中氧化应激是导致与肥胖相关炎症和代谢综合征的主要致病因素。尿酸通过刺激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶导致细胞内氧化性应激增加。超氧自由基清除剂或NADPH氧化酶抑制剂可完全阻止脂肪细胞中尿酸诱导的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)mRNA表达的增加。MCP-1在脂肪细胞的炎症反应中发挥着重要作用。黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇降低肥胖小鼠尿酸水平，减少MCP-1的产生，减少脂肪组织巨噬细胞浸润，改善脂肪组织炎症前内分泌失衡状态^[15]。同时，尿酸刺激ROS产生增多，可导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPKs)p38和细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)的磷酸化，使NO生物活性下降，蛋白亚硝基化和脂肪氧化。同时，尿酸诱导的氧化修饰会导致脂肪组织功能障碍，且证实与脂肪组织氧化应激及MAPKs炎症通路相关。除此之外，Lu等^[16]研究发现，高尿酸模型大鼠下丘脑炎症因子转录水平上调，侧脑室注射尿酸可诱导下丘脑炎症和反应性神经胶质增生、糖脂代谢异常。这些作用通过核因子-κB(Nuclear factor-κB，NF-κB)抑制剂可显著改善，表明尿酸可通过激活IκB/NF-κB途径，引起下丘脑炎症，且与高尿酸诱导的代谢紊乱发病机制相关。综上，高尿酸可通过激活多种炎症信号通路导致脂肪组织炎症反应，引起糖脂代谢紊乱和代谢性疾病。

(2)尿酸与血管内皮细胞及血管平滑肌细胞：高尿酸可直接导致血管平滑肌细胞增殖，同时对血管内皮细胞具有明显的促炎效应。早期研究发现，尿酸可通过MAPKs途径介导血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的增殖过程^[17]。此外，尿酸通过血管内皮细胞上的URAT1进入细胞，激活NF-κB炎症信号途径、MAPKs通路和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)，诱导趋化因子MCP-1的释放而促进内皮细胞炎症反应^[18]。同时，尿酸还可以诱导血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中C反应蛋白表达增加，揭示高尿酸血症与心血管系统炎症反应的密切联系。最近的研究还发现，尿酸通过刺激HMGB1/RAGE信号通路抑制内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达和NO释放，并增加炎性细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule, VCAM-1)的水平^[19]，导致内皮细胞功能障碍。其中，高迁移率族蛋白1(high mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)是一种炎性细胞因子，其与晚期糖基化终产物受体(receptor of advanced glycation end products, RAGE)相互作用，诱导氧化应激和炎症反应，导致内皮功能障碍，介导动脉粥样硬化病变形成^[20]。综上，高尿酸对血管平滑肌细胞及血管内皮细胞的炎症作用，提示尿酸作为促炎因子参与促进动脉粥样硬化形成过程。

(3)尿酸与炎症细胞：炎症细胞是指参与炎症应答过程的免疫活性细胞，包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等。既往认为尿酸对肾脏或关节的损害主要在于尿酸盐晶体(MSU)刺激NLRP3炎症体激活，释放活性白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)，募集并激活巨噬细胞，导致局部炎症^[21]。亮氨酸富集的核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide-binding oligomerizotion domain, leucine-rich repeat and pyrin, domain containing，NLRP)是一类模式识别受体，NLRP3炎症体目前研究最多。炎症体是一类多蛋白复合物，作为固有免疫系统的重要组成部分，是一种大分子细胞内信号平台。NLRP3炎症体参与多种疾病发病机制，包括慢性肾脏疾病、动脉粥样硬化、糖尿病等。NLRP3炎症体由NLRP3受体蛋白、凋亡相关点样蛋白(apoptosis-associated Speck-like protein containing caspase recruitment domain, ASC)及胱天蛋白酶-1(caspase-1)前体组成。NLRP3受体蛋白是模式识别受体家族的重要组成部分，它接受刺激信号后通过ASC与caspase-1前体连接，caspase-1前体自身催化成活性的caspase-1。caspase-1是一种炎症相关的细胞凋亡蛋白，其通过进一步剪切IL-1β及IL-18前体转变成活性细胞因子，自催化或活化导致细胞凋亡^[22]。IL-1β是一种重要的细胞因子，在诱导白细胞向受损伤组织的浸润、引起发热、促进造血及血管内膜再生、多种细胞增殖中起到重要作用。

NLRP3炎症体激活并活化IL-1β和IL-18炎症因子需要2个步骤：首先，细胞膜上的Toll样受体识别危险信号，引起细胞内信号分子级联反应，导致促炎症转录因子NF-κB增多，促进IL-1β及IL-18前体的产生^[23]；其次，NLRP3受体蛋白接收损伤相关分子模式信号(damage-associated molecular patterns，DAMPs)刺激，促使ASC和caspase-1前体物组装并活化，激活NLRP3炎症体复合物^[22]，剪切IL-1β及IL-18前体成为活性炎症因子。尿酸盐晶体作为一种内源性DAMPs可激活NLRP3炎症体，诱导促炎细胞因子释放。Braga TT等^[24]在细胞及动物实验研究发现，可溶性尿酸本身亦可刺激骨髓来源的巨噬细胞，增加IL-1β的产生，同时线粒体ROS生产增加。抗氧化剂N-乙酰基半胱氨酸(NAC)可抑制NLRP3炎症体活化并减少IL-1β生成，提示尿酸以ROS依赖方式激活NLRP3炎症体，对肾脏间质纤维化具有明显影响。有研究发现，高尿酸通过TLR4/NF-κB信号通路诱导肾小管上皮细胞上皮-间充质转化，靶向干预NF-κB信号通路可以显著抑制尿酸诱导的肾间质纤维化^[25]。

(4)尿酸与胰岛β细胞：高尿酸血症与糖代谢异常的关系已被证实。Jia等^[26]研究发现，高尿酸血症小鼠胰岛体积下降，胰岛素含量减少，葡萄糖刺激后胰岛素分泌下降，同时，尿酸通过激活NF-κB-iNOS(一氧化氮合酶)-NO炎症信号通路，造成胰岛β细胞损伤。尿酸转运蛋白抑制剂-苯溴马隆或iNOS抑制剂干预可显著恢复胰岛β细胞分泌胰岛素的能力。Zhang等^[27]亦发现，高尿酸诱导大鼠胰岛β细胞氧化应激，ROS产生增加，抑制β细胞增殖、胰岛素分泌，该作用由ROS- AMPKs-ERK信号途径所介导，且AMPKs作为"代谢主开关"可抑制胰岛素原基因的表达。

(5)尿酸与肝细胞：临床和实验研究提示^[28]，高血清尿酸水平与非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)之间有着密切的联系。实验发现，高尿酸增加培养肝细胞中三酰甘油沉积，也使实验大鼠肝脏体积增大，三酰甘油沉积增加，该过程可能与尿酸诱导肝细胞线粒体的氧化应激有关^[29]。尿酸通过产生线粒体氧化应激诱导肝脏脂肪变性。同时，尿酸通过介导ROS生产增加、促炎细胞因子产生，导致硫氧还蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein, TXNIP)的表达增加，硫氧还蛋白(thioredoxin, TXN)解离后与NLRP3炎症复合体作用，并导致IL-1β和IL-18的释放。高尿酸通过激活ROS-TXNIP炎症信号途径诱导脂质代谢相关基因表达和脂质沉积，导致肝脏脂肪堆积^[30]。

2．尿酸抗氧化特性的炎症机理及与相关疾病的关系：

尿酸作为一种内源性水溶性抗氧化剂，在中枢神经系统退行性病变中发挥独特的神经保护作用。Khan等^[31]的一项meta分析显示尿酸与轻度认知功能障碍、帕金森病(Parkinson′s disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)、血管性痴呆等疾病均有相关性。高水平尿酸不仅可降低PD的发病风险，而且可降低其病情进展的速率。氧化应激参与多种中枢神经系统疾病发病的病理机制，活性氧自由基增多是AD和PD早期病理变化。在多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)中，过氧亚硝酸盐(ONOO-)和其他氧自由基可能导致轴突的炎症和脱髓鞘病变。一项纳入25项研究2 654例PD患者的meta分析^[32]发现PD患者血液中炎症因子IL-6、TNF-α等水平升高，抗氧化剂水平降低。人体内自由基浓度超过自身抗氧化系统承受能力时，可导致神经系统炎症性病变，神经细胞变形、坏死，进而出现临床疾病。尿酸可作为对抗氧化和亚硝化损伤的主要内源性防御之一，通过清除氧自由基，减少氧化应激。西班牙的一项对照研究纳入161例PD患者和178名健康志愿者，检测发现低血尿酸水平对PD患者具有保护作用，并可能影响其临床进展^[33]。最近的一项研究证实，长期服用口服肌苷(一种尿酸前体)可以增加尿酸，并以剂量依赖的方式使PD患者受益^[34]。生理浓度的尿酸也可防止过氧化氢引发的脂质过氧化反应并稳定抗坏血酸盐。尿酸也可以通过阻止神经元蛋白的亚硝基化，阻断血脑屏障，减少神经细胞白细胞浸润及炎症反应。Bowman等^[35]对AD患者1年随访研究发现脑脊液中较低的尿酸浓度与1年内认知率下降相关。临床及动物实验研究证实了尿酸的抗氧化作用对神经系统具有保护效应的假设。

五、小结

尿酸独特的氧化-抗氧化双重特性，使其与临床疾病之间的关系错综复杂。高尿酸血症在脂肪细胞、血管平滑肌细胞及血管内皮细胞、胰岛β细胞、炎症细胞及肝细胞中的致炎症作用提示：尿酸可能作为一类新型的炎症因子，参与机体氧化应激、炎症及代谢过程。而高尿酸血症在细胞外的抗氧化特性及其表现出独特的神经系统保护作用，揭示我们对尿酸的研究应该进入一个更加深入的未知领域。尿酸在细胞内、细胞外作用的不同途径及其带来的差异效应，两性尿酸水平的差别及不同的临床效应，提示我们应该区别对待两性中高尿酸血症对疾病的临床影响。因为尿酸的双重特性，故其在体内的水平过高或过低均不合适。鉴于人类与较低哺乳动物之间尿酸盐遗传生物学和代谢的差异，在解释动物实验研究结果时我们更应谨慎，目前仍需要大型前瞻性临床研究了解尿酸在这些临床疾病中的重要作用和影响，以评估降尿酸治疗对相关疾病的获益与否，为高尿酸血症及其伴发疾病的治疗、预后评估提供准确、可靠的循证医学证据。

参考文献 （略）

扫码下载杂志官方App

小提示：87%用户已下载掌上医讯App，更方便阅读和交流，请扫描二维码直接下载App

(本网站所有内容，凡注明来源为“掌上医讯”，版权均归掌上医讯所有，欢迎转载，转载请注明出处，否则将追究法律责任。凡是本网站注明来源为其他媒体的内容为转载，版权归原作者所有，转载仅作分享，文章观点不作为掌上医讯观点，如有侵权，请及时联系我们，联系电话：0532-67773733)