糖尿病患者的听力下降发病率在35%～50%之间［7］，甚至有研究发现其患病率高达90%［8］，但其早期症状隐匿，因此，常被医生及糖尿病患者忽视，若未及时诊治，将影响患者的生活质量。美国健康和营养调查的数据显示，糖尿病和听力下降之间存在关联，在控制听力下降相关的危险因素（如年龄、噪音影响等）后，成年糖尿病患者发生听力下降的风险是没有糖尿病患者的2倍［9］。而糖尿病所致听力下降是双侧的进行性轻至中度SNHL，通常影响高频听力［10］。总体来说，糖尿病与听力下降具有相关性，但具体机制仍未明确。
（一）1型糖尿病与听力下降
目前，关于1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）与听力下降之间的相关性研究具有一定争议性。Vergou等［11］研究表明，与非糖尿病患者相比，T1DM患者有与之相似或更低的听力下降发生率。然而，在一项研究中发现，虽然T1DM患者和他们健康配偶之间的听力情况差异没有统计学意义，但T1DM患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）每增加10%，言语受损的比例就会增加32%，高频听力受损的比例会增加19%［9］，这表明听力下降可能与长期血糖控制不佳有关。最近一项包括21项研究的荟萃分析显示，T1DM患者的听力下降患病率高于对照组［12］。还有研究者认为，T1DM能较T2DM更好地反映糖尿病与听力下降之间的关系［4］，可能是因为T2DM患者中存在许多混杂因素，如年龄较大、高血压和使用许多伴有耳毒性的药物，这些混杂因素可能会干扰听力评估。我们认为，T1DM与听力下降具有一定的相关性，T1DM随着病程进展，会出现神经、微血管受损，而内耳存在丰富的血管和神经，因此，T1DM会导致听力下降，且血糖控制不佳的患者发生听力下降的风险可能更高。
（二）T2DM与听力下降
目前，大部分研究已证实T2DM与听力下降有明确的相关性。一项T2DM与听力下降的横断面研究显示，T2DM病程越长，患者听力下降的风险越高，同时发现与HbA1c<8%的患者相比，糖尿病控制不佳且HbA1c≥8%的患者听力下降发生率更高，且HbA1c水平的升高与中或重度SNHL的严重程度呈正相关［6］，同样韩国的一项队列研究表明，较高的HbA1c水平与听力下降风险呈正相关［2］，在一项关于T2DM患者血糖控制前后听力状况的对照研究中也发现，与血糖控制良好患者相比，血糖控制较差患者听力下降发生率更高［13］。总的来说，T2DM与听力下降之间存在一定的相关性，但与T1DM不同，T2DM发病较隐匿，而且多发于中老年人，部分T2DM患者起病同时可能已伴有听力下降，但其听力下降是否为部分研究者所担忧的一样是由年龄、T2DM等多因素混杂造成，或某一因素为主导加速听力下降进展所致，还需要进一步研究，但可明确的是T2DM在其疾病进展中会导致听力下降发生，而且血糖控制不佳的患者更易导致听力下降，因此血糖的控制也必将成为预防和治疗听力下降的基本措施。
（三）糖尿病相关并发症与听力下降
1.DKD与听力下降：研究表明，耳蜗血管纹和肾脏在解剖学和生理学上有相似之处，如耳蜗血管纹和肾小球均为血管化上皮结构［6, 7］，因此，导致DKD的微血管病变也可能是糖尿病患者发生听力下降的原因。DKD与双耳高频听力下降显著相关［14］，发生DKD时可能会同时或先后出现听力下降，尿微量白蛋白增高可能会增加听力下降的风险［15］，但暂未发现DKD的严重程度与听力下降具有相关性。研究表明，早期DKD患者有更严重的听力下降倾向，且以8 000 Hz的听力下降最为明显［14, 15, 16］。一项对37名T1DM患者进行的横断面研究显示，在8 000 Hz频段听力下降的患者中，DKD的患病率为88%［4］。综上所述，DKD与糖尿病所致听力下降患者，均存在糖尿病相关微血管病变，两者在发病机制上存在一定的联系。在出现DKD时应考虑到听力下降的存在，同样在出现听力下降的糖尿病患者中应进一步明确是否存在DKD。
2.DR与听力下降：DR也属于糖尿病的微血管病变，当糖尿病患者出现视网膜病变时，也可能出现内耳微血管发生损伤进而发生听力下降。有研究发现DR程度与双耳高频听力损害呈正相关，DR越严重，听力下降风险越高［14］，而Ren等［15］表示DR可能影响听力和前庭功能，且与无视网膜病变的患者相比，有DR的患者听力损伤更严重。在发生DR的患者中大部分也存在DKD，而DKD与糖尿病听力下降可能存在并列关系，且以上研究结果均表明DR越严重，听力损失也越严重，由此推测，DR与听力下降也可能存在共存关系。
3.糖尿病神经病变与听力下降：糖尿病神经病变与听力下降关系相关的研究较少，但已明确的是糖尿病可影响神经系统，而内耳中有听神经，因此其可能受到糖尿病影响进而导致听力下降发生，一项关于T2DM合并糖尿病神经病变与听力下降的研究发现糖尿病患者的听力下降与糖尿病神经病变呈正相关，出现糖尿病神经病变的患者更易出现听力下降［17］。沈娟等［18］发现糖尿病合并神经病变的患者较无糖尿病神经病患者发生SNHL的比例明显增高。虽然上述研究表明糖尿病神经病变与听力下降具有一定的相关性，但由于研究较少，需进一步研究证实两者的联系。
糖尿病导致听力下降的发病机制、病理改变尚未统一。目前根据文献报道主要涉及3个方面，即微血管病变、神经病变及线粒体损伤。
1.微血管病变：微血管病变是糖尿病的常见并发症，许多研究已经证明糖尿病可致耳蜗的血管纹、毛细血管基底膜和毛细胞发生改变［19, 20］，其中血管纹存在于内耳中，拥有丰富的微血管，使得糖尿病患者的血管纹特别容易发生糖尿病相关的微血管病变，并且内耳迷路动脉基本上是供应内耳血液的唯一动脉，而椎-基底动脉-迷路动脉系统常出现解剖变异，更进一步增加了内耳血供系统的脆弱性［21］，因此其容易受到损害。在糖尿病患者中，可观察到基底膜和血管纹的血管壁较非糖尿病患者明显增厚，并伴有内耳动脉硬化，在基底转角处有外毛细胞丢失，同时还有血管纹萎缩，进而导致听力下降的发生［19, 20，22］。对糖尿病小鼠的研究表明，其内耳边缘细胞突起，中间细胞肿胀，血管纹细胞间隙变宽［20］。综上，糖尿病可通过影响内耳血管系统使其管腔变窄或损伤血管，减少内耳供血，进而导致缺氧、氧化应激等反应，最终导致听力下降发生。
2.神经病变：糖尿病神经病变可直接影响第八对脑神经，表现为不同程度的SNHL［6, 7］。目前检测耳神经受损最好的方法是听觉脑干反应（auditory brainstem response，ABR）。ABR是一种电生理测试，可用于评估内耳神经到听觉中枢传导是否正常，其潜伏期延迟以及波峰间潜伏期延迟均提示神经传导功能降低［17］。在一项包含18项研究的荟萃分析中发现，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者在ABR测试中潜伏期延迟了3倍［20］。另外，从糖尿病患者的尸检中发现螺旋神经节萎缩和听神经脱髓鞘［23］，这可能意味着听力下降是由于糖尿病所致听神经病变。由此可见，糖尿病可导致内耳神经病变，进而影响听觉传递过程，最终导致听力下降发生。
3.线粒体损伤：高血糖可导致线粒体DNA破坏，受影响的线粒体会影响氧化磷酸化过程和ATP的产生，当ATP无法及时产生时，使得Na+-K+-ATP酶活性下降，导致神经细胞水肿、坏死、神经纤维脱髓鞘、轴索变性及神经传导速度减慢，而听神经同样可受到累及，进而出现听力下降［19，24］。线粒体DNA发生突变，也可导致糖尿病和听力下降，目前有两种因线粒体基因组突变导致的以糖尿病和听力下降为特征的先天性疾病，第一种是母系遗传性糖尿病和耳聋［19］；第二种是Wolfram综合征，以糖尿病、视神经萎缩和NSHL为特征［20］，而在普通人群中，这些遗传性疾病并不常见。这表明，糖尿病与线粒体损伤可互为因果。但在糖尿病和听力下降中，大部分患者听力下降为非基因突变所致，其听力下降可能为线粒体损伤后所引起的内耳神经病变所致，但线粒体损伤是否为主要致病机制和病理过程还需进一步研究。
（一）筛查与诊断
一项关于T2DM患者听力下降的横断面研究显示，超过60%年龄在30至60岁之间的T2DM患者有不同程度的听力下降，其中50%有中至重度听力下降［6］。糖尿病患者的听力下降在早期不容易发现，在没有听力下降主诉的糖尿病患者中，约有一半已被证实存在听力下降，而听力下降一旦确诊，治疗效果会很差［10］。因此，探索一种合适的技术和方法来检测糖尿病患者早期听力下降并及时采取相应防治措施是保护听力的关键。
1.主观听力测试：目前，评估听力最常用的方法是传统的纯音测听，它是在250~8 000 Hz的频率下进行的，但其无法评估高频下的听力状况［10］，而在高于8 000 Hz频率下评估听阈的高频测听（high frequency audiometry，HFA）是一种非常有用的早期听力下降检测工具［12，25］，大部分糖尿病患者为高频听力损伤，因此利用HFA有助于早期听力下降的诊断，从而增加早期预防和治疗听力下降的可能性［10，25］。其次言语识别阈（speech recognition threshold，SRT）作为言语测听的一种方式，即受试者能够正确重复50%扬扬格词时的最小声强值，SRT能验证纯音测听结果准确性及真实性，还可大致了解受试者整个听觉通路情况，估计听力损失性质和程度。研究表明，NSHL患者在SRT测试中对阈上刺激的识别能力有所降低［26］，因此也可以使用SRT作为糖尿病患者听力测试的一种方法，其有助于早期发现糖尿病患者听力下降。
2.客观听力测试：ABR是一种无创性的耳外听力记录方式，记录由声刺激引起的第八对脑神经和相关脑干听觉核团的同步神经电活动。由此得到连续的波形图，主要对其中的Ⅰ~Ⅴ波进行评估［25］。糖尿病可导致耳神经受损，使得听觉传导受损，但在发病早期通过普通主观听力测试，无法准确评估听力情况，而ABR能够评估到耳神经情况，在早期能发现耳神经受损。研究表明，与没有糖尿病的人相比，糖尿病患者在ABR测试中波幅延长了3倍［20］，因此，ABR有助于发现尿病患者早期听力下降。
另一个客观的听力测量工具是畸变产物耳声发射（distortion product otoacoustic emissions，DPOAE）测试。DPOAE指耳蜗外毛细胞活动产生并在外耳记录的声能，能较好反映耳蜗基底膜不同部位的功能状态，通常在揭示早期耳蜗损伤方面敏感，同时DPOAE异常可早于ABR，可早期提示糖尿病患者的耳蜗功能损失［10］。一项Meta分析发现，糖尿病患者和正常对照组的纯音测听值均处于正常范围内，但糖尿病患者的DPOAE波幅明显低于正常对照组，这表明糖尿病患者的耳蜗功能存在早期损失［25］。
研究表明，主观听力测试HFA与客观听力测试DPOAE相结合，不仅可以提高听力评估的准确性，而且有助于推断听力下降严重程度［10］。由此可见，HFA和DPOAE对糖尿病患者内耳病变的早期发现比单一使用HFA或DPOAE更敏感，对糖尿病患者听力下降的早期诊断具有重要意义。
（二）治疗
1.改善生活方式：通常建议采取健康的饮食和生活方式以延缓糖尿病和听力下降的进展，最近在护士健康研究Ⅱ中有一项研究表明，坚持健康饮食与降低听力下降风险有关。在20年的随访中发现，坚持地中海饮食、富含膳食纤维饮食和食用低加工食品的参与者更不容易出现听力下降［27］。另有研究者发现，维生素D缺乏是糖尿病患者听力下降的独立危险因素，且与听力正常的受试者相比，听力下降患者的维生素D水平显著降低［28］。因此，可对糖尿病患者适当补充维生素D进而降低其听力下降风险。也有研究表明［29］，硫氧还蛋白是存在于组织中的一种小分子氧化还原蛋白，糖尿病小鼠耳蜗毛细胞中硫氧还蛋白的表达下降，并与耳蜗毛细胞的丢失呈正相关，而萝卜硫素可以上调硫氧还蛋白表达进而抑制糖尿病所致耳蜗毛细胞损伤，因此可以每天吃一些含有抗氧化剂的食物［29］，如富含萝卜硫素的甘蓝、西兰花和萝卜等，预防糖尿病患者耳蜗毛细胞减少，减轻未来糖尿病患者的听力损害。
2.控制血糖：在T1DM和T2DM中均有研究表明，良好的血糖控制可以降低听力下降的风险［2，6，9］。目前控制血糖的方式主要由健康的生活方式和降糖药物两部分组成。生活方式主要包括膳食均衡，坚持运动；降糖药物包括口服药物和注射类药物，截至2019年，美国食品药品监督管理局批准的糖尿病治疗药物中，没有一种禁用于有听力损伤的患者，另二甲双胍可以减少SNHL的风险。有研究者已发现，二甲双胍对神经和听力具有保护作用［30］，但其具体机制尚未明确，虽然还无其他降糖药物与听力下降的相关研究，但因降糖药可控制血糖，改善患者体内高糖环境，进而改善血管、神经等功能，最终使得听力受到保护，因此能较好控制血糖的方式和药物均有利于降低听力下降的风险［19］。
3.改善循环：糖尿病可致微血管病变，进而造成内耳血管病变，导致SNHL［31］，研究表明，可以通过扩张血管改善神经血流进而改善SNHL患者的听力［19］，因而，使用改善循环的药物可改善糖尿病患者的听力情况。如银杏叶提取物具有扩张动脉和拮抗肾上腺素收缩血管作用［32］，使用该类药物可扩张内耳血管，改善内耳血液循环，使内耳血管含氧量增加，进而缓解内耳缺氧情况，改善听力。法舒地尔可以抑制Rho激酶引起的血小板聚集和血管收缩，进而提高内耳血管灌注，以改善听力状况［24］。研究表明，高压氧可改善局部缺血状态，结合其他扩血管、营养神经的药物可以改善内耳循环，促进糖尿病患者听力恢复［33］。陈静和陈如娜［34］发现高压氧可治疗T2DM突发性听力下降同时还能降低血糖。
4.营养神经：神经损伤也是糖尿病患者出现听力下降的可能原因之一，使用营养神经的药物也可以改善患者听力状况。如脑苷肌肽具有神经修复和再生、保护神经、营养及供能等作用，能促进受损的内耳神经功能恢复［24］；甲钴胺是一种辅酶型维生素B12，同样能够营养内耳神经，改善内耳神经功能［32］。研究表明，营养神经药物与改善循环药物同时使用比单药使用可更好地改善糖尿病患者听力情况［24，32］。
综上所述，听力下降是糖尿病常见并发症之一，糖尿病患者的听力下降发生率明显高于非糖尿病患者，其中血糖控制不佳的糖尿病患者，发生听力下降的风险更高，合并糖尿病相关并发症的患者更易同时出现听力下降。因此，对于糖尿病病程>10年、有其他糖尿病并发症、血糖控制不佳或合并其他疾病的糖尿病患者，无论是否出现听力下降都应该定期进行听力检查，以防止出现严重的SNHL，其中HFA和DPOAE对糖尿病患者听力下降的早期筛查和诊断具有重要意义。健康的饮食和生活方式可以预防听力下降，控制血糖、改善内耳循环和营养神经的药物可以改善糖尿病患者的听力情况。
参考文献略
来源：中华糖尿病杂志微信公众号
