《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管，是中华医学会系列杂志。

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母体糖尿病即妊娠合并糖尿病是目前常见的产科合并症之一^[1]。它包括妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)和妊娠前糖尿病(pregestational diabetes mellitus，PGDM)两种类型。根据2017年国际糖尿病联盟妊娠合并糖尿病流行病学数据显示，全球平均每年1.31亿例分娩中，约有16.2%的孕妇会在怀孕期间并发高血糖，其中85.1%是由GDM引起的^[2]。母体糖尿病不仅与母亲自身妊娠高血压、慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)、泌尿系统感染等疾病发生有关，还与子代健康息息相关^[3]。母体糖尿病可导致子代出现巨大儿、宫内生长受限、出生呼吸窘迫、先天性畸形等；此外它也会增加子代心血管疾病、肥胖、糖尿病等代谢性疾病以及孤独症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍等神经认知疾病的发生风险^[4,5,6,7]。近年来各种研究也显示母体糖尿病对子代肾脏的结构和功能有着重要影响，本文总结了母体糖尿病对子代肾脏发育影响的研究进展。

1　母体糖尿病对子代肾脏结构和功能的影响

1.1　母体糖尿病增加子代肾脏结构畸形的发生风险

母体糖尿病会增加子代先天性畸形的发生风险，畸形主要涉及心脏、肌肉骨骼、肾脏及中枢神经系统^[8]。先天性肾脏和尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)是由各种原因引起的以先天性泌尿系统解剖学异常为临床特征及表型多样的一组疾病，也是儿童终末期肾病的重要原因之一。CAKUT的发病原因较为复杂，遗传和环境因素均与其发病有关^[9]。近期一项系统综述总结了既往GDM和PGDM与子代CAKUT发生的关联性研究，结果显示患有PGDM母亲子代CAKUT风险约为不患糖尿病母亲子代的1.97倍；GDM母亲子代CAKUT的风险是不患糖尿病女性子代的1.39倍^[10]。而日本近期一项前瞻性出生队列研究发现，糖尿病母亲子代发生含有肾外表型的复杂性CAKUT风险相较于孤立性CAKUT和其他先天性缺陷显著增加^[11]。这提示区分不同复杂形式和不同亚型的CAKUT对研究母体糖尿病对子代肾脏发育影响的意义。此外由于CAKUT表型多样复杂，一项动物研究发现GDM母鼠子代CAKUT表型以重复肾和集合系统扩张畸形为主，占比约26.2%^[12]，后续还需在人群研究中进一步确认。

1.2　母体糖尿病损害子代肾功能

母体糖尿病对子代肾功能也有所影响。肾单位禀赋指子代出生时肾单位的数量。低肾单位禀赋一般不会直接导致严重肾功能不全，但会增加子代肾脏对未来不良环境暴露的易感性，增加成年期CKD风险。Tran等^[13]研究发现在胚胎期7 d腹腔注射链脲霉素(streptozocin，STZ)诱导的GDM母鼠模型子代新生鼠与对照组相比，肾脏及肾小球体积更小，肾单位数量减少约40%。

母体糖尿病子代在新生儿早期即可出现肾损伤。研究发现GDM母亲子代新生儿生后1周内β2-微球蛋白(β2-MG)等早期肾损伤指标显著高于正常对照新生儿，但可在生后一周恢复正常水平^[14]。而规范的血糖管理可减轻GDM对子代早期肾功能的影响。早期未严格控制血糖的GDM母亲子代30~40 d时评估仍然具有更高的肾损伤水平，而严格控制血糖的母亲子代与正常无差别^[15]。母体糖尿病不仅与子代早期肾损伤程度相关，与子代远期肾功能下降也有一定的关联。França-Silva等^[16]研究利用四氧嘧啶诱导的GDM大鼠模型子代发现，与接受胰岛素治疗的GDM大鼠子代及对照组相比，未接受胰岛素治疗的GDM大鼠子代成年期肌酐清除率明显降低。而在人群研究中，Hsu等^[17]纳入诊断年龄<21岁的CKD患者的病例对照研究中发现母亲患有GDM的儿童CKD发生风险较母亲未患GDM者增加了54%。此外，GDM子代在肾损伤条件下，肾功能恶化进展可能更快。研究发现GDM大鼠子代在成年给予高剂量叶酸致急性肾损伤后肌酐、尿素明显升高，同时上皮-间充质转化标志物水平较未患GDM母鼠子代相比上升更显著^[18]。

2　母体糖尿病对子代肾脏发育过程的影响

哺乳动物肾脏的发生经历前肾、中肾和后肾三个阶段。其中较为重要的是后肾阶段后肾间充质(metanephric mesenchyme，MM)与输尿管芽(ureteric bud，UB)相互作用的过程。MM诱导UB从中肾管末端萌出，UB远端延长并侵入MM，逐级分支形成收集管系统，UB尖端的MM通过祖细胞自我更新和分化的动态平衡维持着肾单位的形成^[19]。UB分支形态的正常发生以及祖细胞分化为肾单位是较关键的环节，母体糖尿病可以干扰上述过程而影响子代肾脏发育。

Hokke等^[12]研究发现在胚胎期6.5~8.5 d利用STZ诱导的GDM母鼠子代在胚胎期14.5 d表现出UB分支数量减少及长度缩短，部分胚胎肾脏出现异位UB的萌出。而对GDM母鼠给予胰岛素治疗可以增加新生鼠肾脏UB分支数量。但Zhang等^[20]利用处于胚胎期13 d的小鼠肾脏在25 mmol/L高糖环境中进行体外培养则发现，与5 mmol/L环境及同浓度葡萄糖类似物相比，高血糖会刺激UB分支形态的发生。此外，母体糖尿病会影响子代肾祖细胞分化为肾单位的过程。Cerqueira等^[21]利用小鼠胰岛素基因Ins2突变的PGDM母鼠模型研究发现，PGDM母鼠子代野生型小鼠生后2 d肾脏部分细胞祖细胞标志物较野生型母鼠子代增加，提示发育明显停留在肾祖细胞阶段，进而影响肾单位的形成。因此针对母体糖尿病对子代肾脏发育过程的影响，结合既往动物实验中重复肾及集合系统积水的表型，可在母体糖尿病子代胚胎更早期关注如UB萌出等过程的改变。

3　母体糖尿病影响子代肾脏发育的分子机制

目前母体糖尿病影响子代肾脏发育的分子机制研究主要涉及氧化应激水平增加、肾脏发育关键分子通路改变、表观遗传改变等。

3.1　氧化应激水平增加

氧化应激及其激活的凋亡途径在子代肾脏疾病的发育编程中起到重要作用^[22]。细胞能量代谢过程伴有氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的生成，同时细胞内有抗氧化物质和酶构成的抗氧化系统，两者之间失衡引起的一系列适应性的改变即为氧化应激。母体糖尿病会引起子代肾脏氧化应激水平增加。Chen等^[23]利用荧光素测定法和DHE染色分析发现GDM母鼠子代新生鼠肾脏与非糖尿病母鼠子代新生鼠肾脏相比ROS生成显著增加。基础量的ROS对细胞内信号传导必不可少，过量的ROS则会对细胞的脂质、蛋白质及DNA造成损害，引起细胞功能障碍甚至导致细胞凋亡或者死亡^[24]。Chen等^[23]发现GDM子代新生鼠肾脏中凋亡细胞数量显著增加，并可见UB尖端的p53及磷酸化p53免疫染色明显增加。这提示高血糖可能通过ROS激活NF-κB凋亡途径介导UB细胞凋亡，从而干扰UB分支形态影响肾脏发生。

母体高糖对于子代肾脏的氧化应激影响可以通过内源性增加抗氧化酶来纠正。Chang等^[25]发现肾近端小管细胞特异性过表达过氧化氢酶的GDM母鼠子代新生鼠肾脏氧化应激水平低于野生型母鼠子代，同时子代肾单位数量有所增加。过氧化氢酶水平增加可能通过增加抗氧化转录因子Nrf2核易位和血红素加氧酶1基因表达来削弱氧化应激。这进一步补充了氧化应激环节在母体糖尿病介导子代肾脏发育改变中的作用依据，同时也为孕期抗氧化剂补充减轻母体糖尿病对子代肾脏发育影响的研究提供线索。

3.2　肾脏发育相关信号通路改变

3.2.1　刺猬(hedgehog，HH)信号通路

HH信号通路是在哺乳动物胚胎发育过程中调控细胞增殖、分化及器官发生的必需信号通路。其中音猬因子(sonic hedgehog，SHH)是在肾脏发育中较为重要的配体。SHH在输尿管远端到分支近端会维持从高到低的梯度，这与肾脏形态正常发生密切相关^[26]。而刺猬因子相互作用蛋白(HHIP)可拮抗HH配体作用^[27]，其表达量异常可对SHH梯度造成影响。Zhao等^[28]研究发现在GDM母鼠子代新生鼠肾脏中HHIP的表达差异性上调，同时可见子代肾脏UB分支数量减少。这提示母体糖尿病引起子代肾脏HHIP在表达SHH的细胞附近表达增加，从而延迟或破坏了正常的梯度HHIP-SHH表达模式，影响正常UB分支形态形成。

3.2.2　Wnt/β-catenin信号通路

Wnt通路包含β-catenin依赖和β-catenin非依赖两类通路。β-catenin依赖通路是肾脏发育的关键信号通路。Wnt/β-catenin依赖通路包含多个配体，可调节肾脏发育的不同阶段。当Wnt配体存在时，可以抑制β-catenin的降解，后者可入核促进肾脏发育靶基因的表达，参与MM和UB分支过程^[29]。Cerqueira等^[21]发现PGDM母鼠子代小鼠生后2 d肾脏Wnt通路中β-catenin活性降低，引起Wnt通路传递受损，进而干扰肾祖细胞调节网络，引起肾祖细胞的分化受阻造成肾单位数量减少。

此外，近年来研究发现在GDM或PGDM动物模型的子代肾脏中MMP-9^[30]、PAX2^[20,28]、Notch通路^[21]、GDNF-EGR1通路^[31]等其他肾脏发育相关分子通路发生改变。但这些改变是高糖直接引起还是继发于氧化应激抑或表观遗传因素目前尚不明确。研究发现由于肾脏发育调控分子具有一定时空特异性，相关分子改变定位的细胞亚群和发育时期仍不清楚。

3.2.3　表观遗传改变

表观遗传因素可与环境因素相互作用，在肾脏发育中起到一定的基因调控作用^[32]。表观遗传标记与遗传DNA一样可以在世代间进行传递^[33]。常见表观遗传改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。糖尿病母亲子代表观遗传出现改变可能受宫内高糖暴露影响，也可能源于高糖对卵母细胞表观基因组或表观遗传调控酶水平的影响。Wyman等^[34]研究将来自糖尿病母鼠的受精卵转移到非糖尿病母鼠体内进行发育，相较于正常母鼠受精卵仍然可以观察到较高的畸形率。而近期糖尿病的代际遗传研究发现PGDM可改变卵母细胞中DNA去甲基化酶TET3水平进而影响子代胰岛素分泌基因启动子甲基化水平而引发子代成年糖耐量异常表型^[7]。

DNA甲基化是母体糖尿病与子代肾脏生成及肾功能改变联系的重要表观遗传机制^[35]。全局去甲基化是维持细胞幼稚全能性的关键表观遗传过程^[36]。DNA甲基转移酶1(DNMT1)可维持哺乳动物基因组中的DNA甲基化，其缺失可导致DNA维持性甲基化障碍，引起全局去甲基化。在肾脏Dnmt1基因特异性敲除小鼠模型中可见肾单位数目明显减少以及出生时肾发育不全^[37]。而母体糖尿病子代肾脏发育的影响可能与肾脏发育期DNA全局低甲基化相关。Fuhrmann等^[38]在高葡萄糖条件下培养小鼠胚胎期12.5 d的肾脏7 d后，与同等浓度甘露醇对照组相比，胚肾大小及肾单位数量显著减少。同时甲基化检测发现长散在重复序列及主要卫星位点的DNA甲基化分别显示出20%和28%的DNA去甲基化，提示胚肾组织呈现全局去甲基化。但既往糖尿病肾病研究中发现高糖环境会导致足细胞Dnmt1基因表达增加并伴有高甲基化改变^[39]。目前高糖环境引起胚肾全局去甲基化的机制尚不明确，相关的改变也需要在体内进行验证。

4　小结与展望

综上所述，人群证据和动物模型均提示母体糖尿病对子代肾脏发育有着重要影响。母体糖尿病可能通过氧化应激水平增加、肾脏发育关键分子通路改变、表观遗传改变等多种机制影响子代肾脏发育，进而影响子代肾脏的结构和功能。早期对母体糖尿病进行干预有利于减轻这些影响。基于目前研究，未来可在以下方向进行探索：首先，可进一步研究上述不同机制间的相互作用，明确母体糖尿病影响子代肾脏发育的分子调节网络；其次，既往研究发现PGDM和GDM子代CAKUT患病风险有所差异，可结合大型队列根据母体糖尿病类型及CAKUT表现形式，探究不同时期高血糖暴露对子代肾脏发育影响机制上的差异；最后，随着近年来从"胚胎源性疾病"到"配子源性疾病"的认识，可进行PGDM对卵子中表观遗传调节因子及基因组表观遗传情况影响的研究，从而进一步宣传在孕前进行合理妊娠计划及妊娠糖尿病筛查时间窗再考虑。总之，研究母体糖尿病对子代肾脏发育影响对于早期预防疾病及提高人群健康有所裨益。

参考文献（略）

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