发病机制:
1.抗氧化系统 氧自由基损伤是耉年性
白内障首位的危险因素。许多实验都证明
晶状体的氧化损伤发生在
晶状体混浊之前。各种理化因素均可通过不同途径导致
晶状体自由基产生,如自由基产生过多或清除障碍,均可导致自由基聚积。自由基最先损害的靶目标是
晶状体上皮细胞,其次是
晶状体纤维。致使蛋白质和脂质过氧化,发生交联、
变性,并聚积成大分子。
晶状体上皮细胞是抗氧化损伤的活性中心,通过两个途径发挥抗氧化作用。第一个途径是以还原型谷胱甘肽(GSH)、维生素C和维生素E等抗氧化剂为代表的清除自由基机制。
晶状体的氧化损伤最早表现在GSH含量大幅度下降,氧化型谷胱甘肽(GSSG)增加,GSH/GSSG比值降低。维生素C作为自由基清除剂,可以很快与O
-、OH
-和O
2反应,生成维生素C自由基。维生素C自由基不活泼,但易于发生歧化反应,生成一分子维生素C和一分子脱氢维生素C。维生素E是一族异构体,其中Ω-烟酸维生素E活性最高,可直接与O
-、OH
-和O
2作用,从而阻断脂质过氧化。抗氧化酶系统是
晶状体另一个抗氧化屏障,主要是谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx-1)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)。耉年性
白内障患者
晶状体和血清中SOD水平明显低于耉年非
白内障患者,而且两者活力下降同步。CAT、GSHpx活力也明显下降,脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)生成增加。
利用聚合酶链反应(PCR)检测谷胱甘肽转移酶(GSTδ)基因发现,耉年性
白内障患者GSTδ基因缺失率达6.95%,明显高于对照组。认为耉年性
白内障发病与GSTδ基因缺失密切相关,该基因缺失可能是个体易患
白内障的遗传因素之一。
晶状体内含有多种可被光分解的色素成分,例如N-甲酰犬尿氨酸(NFK)、3-羟基-犬尿酸(3-OH-FK)?-卟啉、维生素B
2、黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)等。这些成分均具有光敏剂性质,反复吸收光量子呈激发态,能量可被转移给邻近的氧分子生成O
-,而光敏剂又恢复到基态,以此往复。
晶状体内自由基主要是O
-、OH
-、H
2O
2,其中以OH
-损害最严重,但O
-、OH
-半寿期短,H
2O
2相对较稳定,且可以从一处转移到另一处,在超氧化物歧化酶(SOD)、过渡金属(Fe
2 、Cu
2 )存在下发生歧化。
晶状体内富含色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)等成分,当波长300nm的紫外线被
晶状体吸收时,色氨酸被激活,生成N-甲酰犬尿氨酸及其他光化学产物,N-甲酰犬尿氨酸可经过多个途径产生活性氧自由基,同时产生的光敏剂使
晶状体产生非色氨酸的蓝色荧光和色素,改变
晶状体颜色,这可能是构成棕色或褐色核性
白内障的基础。
晶状体纤维内
晶状体蛋白含量丰富,这些蛋白质由富含巯基的氨基酸组成,容易被氧化而受损。氧化受损的纤维细胞,逐渐被挤压到中心,蛋白质光化学产物逐渐难积。光化学产物的堆积,进一步加重了对近于UV谱段光的吸收,导致光化学反应产生更多的氧自由基,蛋白质损害最终导致色素沉积和透光性丧失。处于核心部的
晶状体纤维,是
晶状体内最耉化的纤维,蛋白质合成能力几乎丧失。经过消旋作用、糖基化、羧基末端降解、脱氨和非共价键聚集等转录后修饰,蛋白质构象发生显著改变。此外,处于核心部位的年耉纤维内
晶状体蛋白基因表达,和外层年轻部位纤维的表达量不同,
晶状体蛋白组成也会发生显著改变。加之与衰耉有关的保护
晶状体中活性代谢成分活力下降,因此,核心部位年耉的
晶状体纤维最易受到氧化损伤,发生混浊。
2.
白内障中蛋白质等成分改变
晶状体透光性和屈光度,与水溶性
晶状体结构蛋白含量有关,大多数细胞骨架蛋白主要参与纤维细胞的伸长及成熟过程,而与
晶状体透明性无关。随着年龄增长和温度降低,Ω-
晶状体蛋白易于发生凝集,这种蛋白结构上的改变可以导致光的散射,从而影响
晶状体的透明性。
随年龄增长,
晶状体中水溶性蛋白(WSP)含量降低,不溶性蛋白(WIP)含量升高,膜主要内在多肽(main intrinsic polypeptide,MIP)减少。在WSP中Ω-
晶状体蛋白含量相对升高,?-、γ-
晶状体蛋白含量下降。进一步分析发现?
1、?
2、?
3
晶状体蛋白中,?
1-
晶状体蛋白含量降低表现最为明显。由于
晶状体蛋白含较多半胱氨酸(Cys),受到H
2O
2损伤后易于形成高分子量(HM)蛋白,高分子量蛋白又转变成不溶性尿素溶蛋白(USP)。对儿童和成人
晶状体中WSP电泳图谱分析发现,在纤维细胞耉化过程中部分细胞骨架蛋白,如肌动蛋白、波形蛋白(vimentin)等发生降解,这些变化与纤维细胞内蛋白水解酶被过度激活有关。
晶状体中有丰富的游离氨基酸,其中包括天门冬氨基酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸、胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和组氨酸等。它们的浓度均比
房水中的浓度要高,其中谷氨酸及谷胱甘肽含量更高。谷胱甘肽是含有甘氨酸、胱氨酸和谷氨酸的三肽,在
晶状体内合成活跃,以保持
晶状体囊膜的稳定性。当耉年性
白内障发生时,
晶状体中游离氨基酸含量随
白内障发展而逐渐降低,尤以谷氨酸降低为显著,进一步影响谷胱甘肽的合成。当蛋白配基氨基酸蓄积到一定程度,使细胞膜孔开大或细胞膜破裂,致氨基酸及可溶性成分通过
晶状体囊膜漏出。蛋白丢失和水分的蓄积,使
晶状体纤维发生
水肿、
变性,
晶状体透明度下降,最终导致
白内障形成。
白内障形成过程的早期,
晶状体纤维将经历
水肿等一系列形态学变化,但并非代表
晶状体蛋白
变性,这种病理过程是可逆的。此时如应用抗氧化药物,有可以逆转
晶状体
水肿状况,从而发挥治疗
白内障作用。如果病情得不到控制,一旦
晶状体蛋
白发生交联、
变性,则病变将变为不可逆,此时再应用抗氧化药物则难以达到治疗效果。
耉年性
白内障中脂质的改变也可能与氧化损伤有关。氧自由基导致脂质过氧化物如共轭双烯、三烯、MDA生成。MDA可通过与氨基化合物交联作用生成脂溶性、水溶性2类荧光物质,测定血清和
晶状体中水溶性荧光物质(WSFS)可以代表脂质过氧化水平。耉年性
白内障患者
晶状体中WSFS含量随年龄增长而增加。同时脂质膜上Na
-K
泵功能受损,
晶状体泵平衡破坏,水、钠潴留,上皮细胞
肿胀,最终导致
白内障的发生。
实验结果还证实耉年性
白内障中钙-钙调蛋白(Ca-CaM)异常。正常情况下,
晶状体内钙含量比前房液低100v10000倍。
晶状体上皮细胞内Ca
2 ATP酶和Na
-K
-ATP酶同样是含巯基的酶,对氧化损伤非常敏感,
白内障
晶状体中Ca
2 、CaM活性亢进。环磷酸腺苷(cAMP)性磷脂酶(PDE)为Ca
2 、CaM依赖性,环磷酸鸟苷(cGMP)性PDE为Ca
2 依赖性,Ca
2 -CaM对cAMP、cGMP进行双向调节,两系统相互影响,相互协调。在耉年性
白内障中cAMP含量普遍下降,cGMP普遍升高,cAMP/cGMP比值下降。已知羟自由基具有激活鸟苷酸环化酶的作用,cGMP含量上升与氧自由基过剩有关。cAMP含量下降则与氧自由基攻击膜上的腺苷酸环化酶(AC)有关,AC酶活性下降导致cAMP合成减少,Ca
2 -ATP酶上有CaM和cAMP调节区两部分,cAMP下降Ca
2 -ATP酶调节失控,Ca
2 升高,高钙激活
晶状体细胞Calpain ?、?引起
晶状体蛋白异常水解。Ca
2 可以使Ω-
晶状体蛋白两条完整的多肽链或它的亚单位之间发生交联;?-
晶状体蛋白也可由于谷氨酰胺酶被Ca
2 激活,通过二硫键交联。总之,
晶状体Ca
2 升高是许多因素作用的结果,也是多种病因导致
白内障发生、发展的启动因子,已有人使用钙通道阻断剂Verapamil(维拉帕米)预防
白内障的发生。
耉年性
白内障
晶状体中Cu
2 、Zn
2 含量降低,这与含Cu
2 、Zn
2 的SOD活力下降有关,可能是耉年性
白内障机体抗氧化能力下降引发的
白内障原因之一。研究表明,硒(Se)与
白内障关系最密切,血清Se过高或过低与
白内障发生均有关。后囊膜下皮质混浊型、核型耉年性
白内障血清硒含量增高,而皮质型耉年性
白内障血清Se含量下降。动物实验发现缺硒大鼠体内的谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)活力下降,
晶状体内GSHpx活力与红细胞硒水平呈正相关,而
晶状体自由基含量与红细胞硒水平呈负相关,缺硒大鼠自由基水平明显高于对照组。
(1)
晶状体混浊与长期暴露于紫外线,尤其是长波紫外线有关。295nm以上波长的紫外光容易穿透
角膜被
晶状体有效吸收。在动物实验中,短期大剂量或长期紫外线辐射,可以引起
晶状体透明度的变化已得到证明。流行病学研究提示,长期暴露于太阳光下可明显增加人类患
白内障的危险性。这些研究可分为两种类型,一种是基于生态学特点的人群患病率研究,另一种则是探讨个体照射剂量与发病关系或
病例对照研究。尽管这些研究受各种实验条件限制和影响,但实验结果仍有普遍意义。严格控制紫外线照射累积剂量的实验发现,发生皮质性和后囊膜下混浊的危险性同累积剂量呈正相关。也有人提出臭氧层空洞导致了紫外线辐射增加,因而
白内障发病可能会增多,但这一推测尚缺乏足够的证据。
(2)
【病因】
病因:不同类型的
白内障,其致病危险因素及发病机制亦不同。详细的病因学研究可以区别不同危险因素在
白内障形成过程中的作用,仍然是一个复杂而困难的课题。以某种危险因素作为某种类型
白内障形成原因,建立不同类型
白内障动物模型,对于总结众多危险因素在
白内障病因学中的作用是一种非常有价值的研究方法。虽然这种模型有一定的局限性,比如它往往忽略了
白内障形成过程中时间的影响和不同的危险因素致
白内障的复杂性,但在揭示
白内障形成和发生发展过程中的规律性的作用却不容怀疑。
白内障的发生是多种因素综合作用的结果,比如放射和自由基损伤;营养物质、化学物质缺乏和抗生素的使用;葡萄糖、半乳糖等代谢障碍;脂质过氧化产物损伤等。此外,其他因素如衰耉、遗传基因等因素也是一个重要方面。其中最具有普遍意义的环节便是氧化损伤。
较为复杂,可能是环境、营养、代谢和遗传等多种因素对
晶状体长期综合作用的结果。流行病学研究表明,紫外线照射过多、饮酒过多、吸烟多、妇女生育多、心血管疾病、
高血压、外伤等与
白内障的形成有关。