胶质瘤--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

    胶质瘤是指神经外胚叶组织发生的肿瘤，包括两类：一类是由神经问质细胞(胶质细胞)形成的，叫胶质瘤；另一类是由神经系统的实质细胞(神经元细胞)形成的，没有统一名称。由于两类肿瘤不好区分，且胶质瘤的发生率远远大于神经元肿瘤，故临床上把它们统称为胶质瘤。
    一般认为中枢神经系统肿瘤的平均年发病率为10／10万。胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，占全部脑肿瘤的33．3％～58．6％，平均43．5％。男女发病率之比为1．85：1。胶质瘤的发病率随年龄的增加而增加，40岁后又逐渐下降。在部位上，儿童及少年以后颅窝及中线肿瘤多见，成年人以大脑半球肿瘤居多，而老年人则胶质母细胞瘤占优势。胶质瘤的部位与病人的年龄有一定关系。例如，脑干肿瘤多见于儿童而少见于成人。胶质瘤的类别与病人的年龄也有关系。例如，小脑肿瘤(髓母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜瘤)多见于儿童或少年；大脑星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤则多见于成人；成人的脑干肿瘤常见为星形细胞瘤，而儿童脑干胶质瘤则常为极性成胶质细胞瘤。
    胶质瘤大多数发生在大脑半球，占全部胶质瘤的51．4％，其中又以额叶最多(占大脑半球胶质瘤的46％)，颞叶次之(占35％)，顶叶更次(占15．6％)，枕叶最少(占2．6％)。两侧半球发生胶质瘤的几率差别不大。髓母细胞瘤主要见于小脑。星形细胞瘤和室管膜瘤平均分布于脑组织的各区域。不少胶质瘤范围广泛，影响几个脑叶甚至两侧大脑半球。
    胶质瘤的发病原因目前尚不完全清楚。大量研究表明，胶质瘤和其他系统恶性肿瘤一样，由在细胞染色体上存在的癌基因和抑癌基因在各种后天诱因作用下发生表达改变而致，是一个多基因多步骤逐渐演变过程。诱发胶质瘤的可能因素有遗传、物理、化学以及生物等。胶质瘤多呈浸润性生长，无明显边界，除可向周围脑组织浸润外，还可以沿脑白质纤维生长，甚至可以扩展到对侧半球。虽然有些胶质瘤在组织学上属于良性肿瘤，但临床过程却并不是良性。胶质瘤细胞极少发生颅外转移。某些恶性程度较高，位于脑表面和脑室内，瘤质较脆者，瘤细胞容易脱落并沿脑脊液在脑表面播散种植。
    Kleihues和Gavenee于2000年发表了WHO神经上皮组织肿瘤分类，见表2-1

诊断思路
    1．病史要点与查体要点     (1)常见症状：胶质瘤是生长在基本密闭的颅腔内的新生物，随其体积逐渐增大而产生相应的临床症状。其临床表现常具有以下特征：起病一般缓慢，症状渐进性加重；具有颅内压增高的表现；肿瘤生长部位或其邻近的神经组织受到肿瘤的压迫、侵犯而产生功能缺损表现。某些类型的颅内肿瘤，还可有一些特殊表现，可作为l临床诊断的重要依据。
    一般情况下，随着肿瘤增大，逐渐出现颅内压增高的症状和体征，包括头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作和精神症状，还可出现黑朦、头晕、猝倒、表情淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓及血压增高等征象。当瘤内出血时，可表现为急性颅内压增高，病情严重时常有脑疝形成。
    1) 头痛：这是颅内肿瘤患者最常出现的首发症状，也是最常见的症状。主要是由颅内压逐渐增高，压迫、牵扯颅内疼痛敏感结构如血管、硬膜而产生，有时是由于脑神经或交感神经向心纤维被肿瘤直接压迫，甚至损害，少数由于颅骨、脑膜的继发性炎症而产生。有人统计90％的颅内肿瘤患者在整个病程中主诉有头痛。
    颅内肿瘤引起的头痛，多数为钝痛，也有为跳痛、胀痛，部位多在额颞部或枕部，与肿瘤所在位置并不一致，但也可主要在患侧。头痛开始为间歇性，常在早上醒后出现，起床活动后，由于颅内静脉回流好转，头痛随之减轻或消失。咳嗽、用力等动作，可使头痛加剧。随着肿瘤的发展，头痛时间可延长而成为持续性。肿瘤阻塞脑室系统时，可突然出现炸裂样头部剧痛甚至昏迷。颅内肿瘤晚期，由于压力波(指颅内高压时出现的A波)的形成，可出现阵发性剧烈头痛、缓脉、苍白、大汗，甚至意识丧失，数分钟后逐渐缓解。如此反复发作，若不及时处理，可导致死亡。A波形成的机制尚未明了，多数作者认为是颅内压增高时代偿功能趋向衰竭的表现。但在高度颅压增高时，也有完全不觉头痛的。
    头痛部位与肿瘤部位之间，一般认为并无恒定关系，但以下资料可供参考：

    ①前额痛伴以眼和眼眶深部疼痛，常提示矢状窦旁肿瘤，阻塞脑室系统的肿瘤或垂体区域的肿瘤。

    ②约有2／3的头痛发生于肿瘤部位的附近，如为一侧性肿瘤，则头痛常在同侧。

    ③后颅凹肿瘤的头痛，常在开始时见于枕部或枕颈部。但随病情发展，头痛可出现于额部。小脑肿瘤伴枕骨大孔疝时，出现满头剧烈疼痛。后凹肿瘤常伴有颈强直和强迫头位。

    ④ 颅内肿瘤早期，可能在患侧头痛更突出。

    ⑤脑深部的肿瘤，在其上方的颅部行叩诊时，可使头痛加重。
    2) 呕吐：这是颅内肿瘤重要症状之一。呕吐系由于延髓呕吐中枢或迷走神经受刺激所致，可先无恶心，呈喷射性呕吐。后颅凹肿瘤出现呕吐者最常见。第四脑室内的肿瘤直接刺激呕吐中枢，也可引起呕吐。呕吐常在清晨较易出现。许多病员在头剧痛时，出现呕吐，吐后头痛减轻。儿童由于颅缝分离头痛不显著，且因后颅凹肿瘤多见，故呕吐常常是首发症状。有些病儿，呕吐频繁，头痛不突出，易误诊为肠胃道疾病，值得注意。症状的发展通常呈慢性、进行性加重过程，少数可有中间缓解期。有些患者在整个病程中完全不出现呕吐。
    3) 视盘水肿：颅内肿瘤出现视盘水肿，是重要诊断依据之一。颅内压增高可产生视盘水肿和视神经继发萎缩所致的视力下降。一侧视盘水肿严重，而对侧较轻，或一侧出现视盘水肿而对侧正常时，可能是在水肿严重或有水肿一侧有肿瘤存在。小脑幕上的肿瘤患者，出现视盘水肿的约有50％；小脑幕下肿瘤患者，出现视盘水肿的约有75％。视盘水肿发展的结果是继发性视神经萎缩，患者可因此失明。
   (2)常见脑部肿瘤：根据肿瘤所处的位置，一部分病人还可出现局灶性症状和体征，是颅内肿瘤临床定位的重要依据，称为定位症状。局部症状是由于肿瘤所在部位的脑组织受到肿瘤的压迫或浸润而产生的一种功能障碍的表现。概括起来可分为刺激性症状(如局部癫痫)和废损性症状(如失语症或失用症)。早期出现的局部症状，对定位诊断有价值。晚期出现的局部症状，如一侧或两侧外直肌瘫痪等，常为颅内高压的表现，称为假定位症状，应注意鉴别。还有远隔症状，如外侧裂肿瘤引起的偏瘫等，也须注意。颅内肿瘤位于天幕上的较天幕下的为多，现将各部位肿瘤的表现介绍如下：
   1) 额叶肿瘤：额叶肿瘤较常见，常先引起功能缺损的症状。

    ①中央前回肿瘤：中央前回与运动功能关系密切。此区的肿瘤常先引起刺激性症状，以后才出现废损性症状。颅内高压症状则不如额前部和额中部者多见。刺激性症状：常为局部癫痫或以局部癫痫开始为先兆逐渐扩大到半身，有些患者最后可发展成为全身性癫痫发作。肿瘤位于矢状窦旁者，引起对侧足和小腿的局部癫痫；肿瘤位于中央前回下部，可引起对侧面部和手的局部癫痫。少数患者，仅出现全身性癫痫，并不出现先兆性局部癫痫。局部癫痫无论单发或作为先兆出现，都有重要的定位诊断意义。但也要注意到很多病例的局部癫痫，其病灶并不在中央前回，而是在其邻近区域。肿瘤引起局部癫痫或全身性癫痫发作之后，有时可出现癫痫后瘫痪(Todd 瘫痪)。此种瘫痪可以是不完全的，也可以是接近完全的。其持续时间，短的仅几分钟，长的不过数小时，然后完全恢复。此种暂时性瘫痪，可以是出现持久性瘫痪的先兆。癫痫后瘫痪，可能是癫痫发作时，最活跃的神经元发生衰竭的结果。根据癫痫后瘫痪的部位，也可推断出受累最严重的区域，从而作出定位诊断。皮质运动功能废损的症状：肿瘤压迫或浸润脑组织可引起持久性功能废损的症状。这些症状的范围，因肿瘤所在部位而不同。当其向后发展时，伴有相应部位的感觉障碍。

    ②额前叶肿瘤：额前叶的肿瘤，常在早期引起头痛和精神症状。在出现精神症状的患者中，有2／3的患者表现精神呆滞，表情淡漠，缺乏始动性，记忆力与注意力减退，思维与综合能力严重失调，欣快、易怒，对周围事物毫不关心，不修边幅，甚至随地大小便或不能自理。另外也有患者表现神经衰弱综合征。患者自诉失眠，多梦，记忆力减退，情绪不稳，精神紧张，注意力不集中等。其中部分患者在比较长的时间内，无颅内高压表现，也无神经体征出现，可误诊为神经衰弱，值得警惕。额前叶肿瘤少有引起癫痫发作和瘫痪。

    ③额叶中部肿瘤：常在早期引起头痛，并易引起中央前回的症状，如癫痫发作，瘫痪等。肿瘤靠近额上回，可引起对侧强握反射和摸索运动，但少有引起凝视麻痹。优势半球肿瘤靠近额中回后部，则引起书写不能；靠近额下回后部，可引起运动性失语症或混合性失语症。额叶中分的肿瘤，也常引起精神症状。
    2) 顶叶肿瘤：

    ①中央后回肿瘤，顶叶肿痛位于后中央回时，也可引起刺激症状和功能废损症状。刺激症状为感觉性局部异常，患者感到肢体或面部突然发麻，然后迅速扩展到该侧半身。有些患者发麻后继以该侧肢体抽动。也有人认为肿瘤累及顶叶而发生局限性癫痫者，远较额叶者多。随着病程发展，中央后回受到损坏，则出现相应部位的感觉障碍。主要是深感觉障碍和随之而产生的精细感觉的障碍。中央后回的肿瘤，可向前压迫紧邻的第4区，因而产生对侧的弛缓性瘫痪，并常伴有肌萎缩。

    ②顶上小叶肿瘤，主要引起对侧的深感觉障碍。

    ③优势半球角回的肿瘤，引起失读症；优势半球缘上回受损，引起双侧运动性运用不能，患者知道自己要做什么和应该怎样做某种动作，但实际上做不出该动作。由于肿瘤常向四方生长或浸润，因此，可引起较广泛的损害，临床上出现复杂的顶叶综合征。

    3) 颞叶肿瘤：此区肿瘤临床症状以头痛为多，占 75％，癫痫占8．3％，其他首发症状为视力下降、肢体无力、呕吐、肢体麻木、三叉神经叉等。颞叶肿瘤易引起颅内压力增高，出现颅压增高的症状。
    颞叶肿瘤可引起刺激症状，如钩回发作、意识运动性发作和视幻觉(形象性)等。另外也可引起功能缺损症状，如感觉性失语症，同侧偏盲或上象限偏盲。颞枕区受累，可出现命名性失语症。颞叶肿瘤也可引起精神症状，包括急躁、好哭、重复语言、语无伦次、性格改变等。颞叶肿瘤压迫沿颈内动脉进入颅中凹的眼瞳交感纤维，则引起同侧霍纳综合征，但常为不完全的。
    颞叶肿瘤虽可引起以上症状，但大多不典型，很难以此来定位诊断。由于颞叶肿瘤可以表现很少或完全缺乏定位体征，又未出现颅内高压现象，而以精神症状就诊，可被诊断为神经衰弱。
    4) 枕叶肿瘤：枕叶肿瘤不常见，其症状以对侧同侧偏盲最为常见，特点是有黄斑回避。另外，可有视幻觉(闪光)，认识不能( 失认症)、视物变形症。视幻觉可单独出现，也可作为癫痫发作的先兆。细心的患者可能发现其视幻觉先出现于外侧，然后向内侧移动，但不超过中线。如果视幻觉之后继以癫痫，则常先出现双眼和头部转向对侧，然后才发生全身性抽搐。18区下分的病灶，可出现视物认识不能，患者看见无生命的东西不认识，只有摸到或尝到才能认识，但看见有生命的东西则能认识。l8区的损害，还引起颜色认识不能(色失认症)。此种患者并无色盲，但不能了解外物的颜色。枕叶肿瘤向前发展，可引起失读症，感觉性失语或命名性失语症等，向下压迫小脑半球可引起眼震颤，同侧共济失调和肌张力减低，压迫海马回可出现嗅觉和触觉障碍。
    5)松果体区肿瘤：依据肿瘤压迫邻近组织而定，导水管受压，则由脑积水引起的颅高压是唯一症状。四叠体受压主要表现为上视障碍和瞳孔对光反应及调节反应障碍。还可出现滑车神经不全麻痹、眼睑下垂等。肿瘤压迫四叠体下丘和内侧膝状体可发生耳鸣、耳聋。压迫小脑表现为持物不稳、步态蹒跚、眼球水平震颤。中脑受压表现为肢体不全麻痹、两侧锥体束征，有时还能影响到病人的意识状态。下丘脑损害表现为尿崩症、嗜睡、肥胖、全身发育停滞等。性早熟仅见于男性。

    6) 胼胝体肿瘤：此区肿瘤较少见，精神症状很明显，而且常常是最先出现的症状。有人认为此区肿瘤引起精神症状的多于其他任何部位，其精神症状的特点为情感淡漠、嗜睡和记忆缺损，记忆缺损可达到很严重的程度。此外，其他部位肿瘤所引起的精神症状，也可出现在此区肿瘤患者。此区肿瘤还可引起全身性癫痫发作。过去认为胼胝体肿瘤患者，可出现运用不能，特别是优势半球同侧的肢体，这是由于从优势半球的缘上回向对侧走行的联络纤维在经过胼胝体时被损害所致。但现已证明单独胼胝体损伤不引起运用不能。胼胝体的肿瘤向两侧发展至白质，可引起锥体束损害，但两侧程度不相等，可能一侧轻偏瘫而另一侧仅有反射改变。胼胝体前分的肿瘤向两侧发展可累及额叶，出现一侧或双侧强握反射。如果累及纹状体，则出现震颤及舞蹈样运动。此区肿瘤常在很晚期才引起颅内压力增高。
    7)中央内侧区肿瘤：所谓中央内侧区，其上界为胼胝体，下界为丘脑下部，主要包括透明隔、第三脑室、丘脑前核和内侧核、松果体和四叠体等结构。中央内侧区的肿瘤，有三个共同特点，即常见显著的精神症状，少有癫痫发作和缺乏显著的一侧化症状。
    8)透明隔和丘脑内侧部分的肿瘤：此区肿瘤几乎都是神经胶质瘤，患者有进行性加重的精神症状，如淡漠，情绪反应丧失，最后成为真正的痴呆，四肢出现运动不能性张力过强综合征，这显然是双侧纹状体受压的结果，患者常有静止性震颤和张持反射，少数患者早期可出现小便失禁。
    9)颅后窝肿瘤：小脑半球病变主要表现为患侧肢体共济失调。还可出现患侧肌张力减退或消失，腱反射迟钝或出现钟摆样膝反射。眼球震颤多为水平性。小脑蚓部病变主要表现为躯干性和下肢远端的共济失调。脑干病变特征性表现为交叉性麻痹和相应节段的脑神经麻痹。小脑桥脑角病变为病侧中后组脑神经症状和小脑症状，前者常为耳鸣、听力下降、眩晕、颜面麻木、面肌痉挛、面肌麻痹及声音嘶哑、饮水呛咳等，后者表现为病变同侧共济失调及水平眼震。
    小脑肿瘤邻近四脑室，故常在早期阻碍脑脊液循：而引起颅内高压的症状。小脑肿瘤患者平时脉搏、呼吸可正常，但当头痛发作严重时，贝常可见到显著缓慢，甚至呼吸骤停而死亡。严重的颅内高压，偶尔可引起反应迟钝或意识丧失。小脑肿瘤压迫中脑时，可引起阵发性去大脑强直，称为小脑发作。
    小脑肿瘤可分为小脑半球肿瘤和小脑蚓部肿瘤，其临床症状也有区别。

    ①小脑半球肿瘤：大多数患者为中年人，肿瘤性质多数为低级别星形细胞瘤，但也有一部分结核球，少数为血管畸形或成血管细胞瘤。无论是星形细胞瘤或成血管细胞瘤，都可发生囊性变。患者大多数比较早就出现视盘水肿或颈项强直等体征，患侧肢体常可查到协调不能、轮替运动障碍、辨距不良、运动性震颤、肌张力降低和反冲力消失等现象，行走时患者常向患侧偏斜。由于眼肌协调不能，故可出现眼震颤，令患侧向健侧，其眼球震颤多为水平性，但也可为旋转性，甚至少数患者可为垂直性。

    ②小脑蚓部肿瘤：患者行走时，基底加宽呈蹒跚步态，且易向前后倾倒。如果肿瘤位于蚓部前分，则病人常向前倾倒；若肿瘤位于蚓部后分，则常向后方倾倒。四脑室被其阻塞时，引起颅内积水，出现明显的颅内高压现象。视盘水肿一般都可见到，第四脑室底部受压迫时，最易累及前庭神经核，出现眼球震颤。蚓部肿瘤可向外侧发展，因而出现小脑半球症状。

1 辅助检查展开

神经系统缺陷，但颅内压升高的症状可不明显甚或没有，所以颅内肿瘤也不一定有肿瘤破人蛛网膜下腔等。生长迅速的恶性脑瘤因常有出血、坏死或血管通透性改变等原因，使少数病人脑脊液色泽变化，约8％～20％的胶母细胞瘤和其他迅速生长的胶质瘤患者的脑脊液有黄色变，但其中半数病例虽可察觉，但并不十分明显。黄色变主要由肿瘤。所谓佛恩综合征即脑脊液黄色变合并有蛋白增高而致脑脊液放置短时后即凝固，而细胞数并无相应的增多。个别病人脑脊液中有黑色素，可见于黑素瘤转移和脑膜黑素瘤病。
    脑脊液细胞数：腰穿取得的脑脊液，正常人的细胞数不超过3～5个／ml(正常脑室液细胞数极少超过1个／ml，3～5个／ml多属病理情况)，细胞应为肿瘤肿瘤细胞，可以确诊中枢系统的肿瘤，这项检查对临床帮助较大。不少细胞学和病理学工作者对脑脊液内脱落细胞进行过较多的观察。然而这一工作目前仍没有成为临床的常规诊断方法，主要是因为在脑瘤病人中脑脊液内发现肿瘤细胞的阳性率未能达到理想的高度，其中以髓母细胞瘤阳性率最高，转移癌亦较高，再次为星形细胞瘤及室管膜瘤。
    脑脊液中检查肿瘤细胞阳性率受很多因素的影响，例如：

    ①肿瘤细胞的播散方式不是通过血液循环或淋巴系统转移，只能通过较小的血管周围间隙脱落到蛛网膜下腔在脑脊液内播散，这比起胸腹腔脏器的恶性肿瘤细胞直接脱落：副胸腹水内要间接一些。

    ②脑脊液枋本采取的量一般较少，脱落的肿瘤细胞在单位体积内数量不多，必然影响检查的阳性率。

    ③操作技术直接影响检查的效果。除所采取脑脊液枥本的新鲜程度与部位外，处理技术是很重要的，因此一些脑脊液内肿瘤细胞检查的阳性率的报道不甚一致。除了用离心沉淀的方法收集肿瘤细胞外，目前尚有采用薄膜过滤的方法，可以收集所得脑脊液内的近全部细胞进行观察，如此可以提高检查的阳性率。

    ④肿瘤的类别不同发现肿瘤细胞的机会也不等。

    ⑤手术后的病人由于手术操作造成肿瘤细胞的脱落，以及肿瘤直接暴露于蛛网膜下腔、肿瘤细胞可以直接向脑脊液内播散，所以发现肿瘤细胞的阳性率要高一些。
   近年来应用荧光显微镜检查体腔液内脱落的肿瘤细胞效果较好，主要是通过观察肿瘤细胞浆内的核糖核酸(RNA)和细胞核内的去氧核糖核酸(DNA)的荧光反应而诊断。肿瘤细胞浆内核糖核酸含量较高，发出很亮的橙色荧光，而细胞核内含有丰富的去氧核糖核酸，呈现强烈的亮绿色荧光，浆核对比清晰，易于诊断。正常脱落的细胞由于所含核糖核酸和去氧核糖核酸量较低，所显示的荧光强度不高。如此也可以用来帮助鉴别诊断。
    (2)腰椎穿刺：腰椎穿刺对颅内肿瘤的诊断和治疗都有较大用处。但是，颅内肿瘤大多有肿瘤病人的腰穿问题，必须认真对待。
    1)腰穿目的和适应证
    a．检查脑脊液：颅内肿瘤的脑脊液可有一系列改变，已如前述，它对是否存在肿瘤和何种类型肿瘤都可能有帮助。特别对颅内肿瘤病人大多数不必要，也不应该靠腰穿来测定颅内压。因为这样做对肿瘤患者，潜在发生脑疝的风险也不很小。而且腰穿测压所反映颅内压也受不少条件的限制，如隐性枕大孔疝存在时腰穿时体位不正或穿刺针孔部分在硬脊膜外以及应用高渗脱水剂后或已有脱水状态等都可影响颅内压的测定结果。颅内压是否增高大多应根据临床表现和颅骨X线平片所见，仔细分析而做出判断。特别应注意神志有无淡漠，肿瘤密度不均匀、有坏死和出血、瘤周血管源性肿瘤的某些征象。
    2)肿瘤侵犯范围方面较CT敏感。通过分析不同组织的质子密度、T₁和T₂弛缓时间，对中枢神经系统不同组织和结构的细微分辨能力远胜于CT扫描，可以发现CT扫描所不能显示的微小肿瘤，如脑干胶质瘤等。若通过应用顺磁性药物静脉注射后做增强扫描分辨率将大大提高。MRI不但能正确定位，有时还能做出定性诊断，叙述见下。
    3)单光子断层显影(SPECT)和正电子断层显影(PET)：此两项检查可选择性用于胶质瘤与转移瘤的鉴别。与CT和MRI相比的优越性在于还可同时获得肿瘤复发的鉴别。
    4)脑电图(EEG)和视觉诱发电位(VEP)：前者对以肿瘤有帮助。此外，还有脑干肿瘤的诊断。
    (4)实验室检查：常常见到血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、总唾液酸(TSA)和多胺(polyamine)升高。脑脊液中乳酸脱氢酶(LDH)和多胺在恶性胶质瘤和复发胶质瘤中活性增高。上述指标缺乏特异性，鉴别诊断价值不大。

2 治疗方案及原则展开

神经系统以外的转移。脑胶质瘤的l临床治疗问题，一直是神经外科领域里极富挑战性的重要研究课题。近年来随着科学技术的不断进步，虽从放疗、胶质瘤，尚未找到彻底有效的方法，目前仍然依靠手术+放疗+胶质瘤属人类胶质瘤发病率50％的多形胶质瘤为主的恶性胶质瘤的细胞生物学和病理学特点表明胶质瘤细胞可分为增殖细胞群和非增殖细胞群。分化较好的胶质瘤，大部分细胞处于非增殖期，而恶性度高的低分化胶质瘤则以增殖期细胞为主。临床上胶质瘤重量达到10g时，约为10¹⁰个胶质瘤除含上述增殖期与非增殖期细胞成分外，尚含有坏死组织、非胶质瘤时，如瘤细胞残存10⁸个，肉眼已不能察觉，如不辅以放疗和胶质瘤性质和部位的不同，手术治疗可分为两大类：
    (1)直接切除胶质瘤分化程度很低，周围境界不清，即手术时肉眼所见已做了全部切除，但术后仍不免迟早复发；另一方面从部位来看，某些胶质瘤手术有三个基本原则：第一尽最大可能穆底切除胶质瘤的再手术问题，近年来也引起人们的重视。有资料显示：复发脑胶质瘤病人进行再手术，有助于病人获得良好的生存质量和生存期的延长。
    胶质瘤与正常脑组织之间缺少明确的边界，传统的仅凭术者经验肉眼下切除胶质瘤的部位、形态、大小的确定主要依靠CT、MRI增强扫描来显示，但有约31％的间变性胶质瘤和4％的胶质瘤手术治疗研究的另一重要方面。术中超声引导胶质瘤染成深绿色。

    ③术中对切除的胶质瘤的全切变得更为容易和精确，但对位于脑重要功能区的胶质瘤对胶质瘤特别是分化良好的胶质瘤全身胶质瘤的胶质瘤胶质瘤的重要手段之一，间质内胶质瘤的常用胶质瘤的胶质瘤的发生、发展是多种癌基因和抑癌基因共同作用的结果，且与机体的免疫状态密切相关。针对这些因素，目前常用的基因治疗策略有自杀基因、分子免疫基因、反义基因、抑癌基因治疗。最近还有采用抑制血管生成及抗胶质瘤的治疗中起更大的作用。

3 最新进展展开

人脑胶质瘤基因治疗研究进展
    人脑胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，其中恶性胶质瘤约占60％。由于其特殊的病理性质和浸润性生长，恶性胶质瘤是人类最恶性、最具侵袭性的肿瘤之一，即使联合手术、放疗和化疗，其中位生存期也只有诊断后9～12个月。因此，研究人脑胶质瘤的发病机制、探索有效治疗方法一直是神经外科最重要的课题之一。近年来胶质瘤的基因治疗研究发展较快，策略包括肿瘤靶器官，显示了治疗的优越性，目前已在胶质瘤的实验性治疗研究中获得了广泛应用。
    2．抗血管生成基因治疗    胶质瘤生长的一个重要特征是血管生成，胶质瘤恶性度越高，血供越丰富，新生血管越多。所以抗血管生成治疗对胶质瘤尤为重要，抑制血管生成被认为是一种很有希望的治疗途径。然而，长期、全身应用血管生成抑制剂会遇到许多药理学问题。1971年，Folkamn首先发现肿瘤血管生成因子，并由此提出对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预。研究发现在胶质瘤细胞中存在bFGF、IGF21、VEGF过度表达，这些细胞因子可引起细胞过度增生及肿瘤血管的形成。因此针对抗血管生成基因，通过病毒载体向瘤体内输入抗血管生成因子是一个很有前途的治疗途径。
    VEGF是一种肿瘤细胞产生的二聚体糖蛋白，作用于血管内皮细胞，VEGF是胶质瘤血管生成的关键因素之一。在富血管化的肿瘤内已存在的血管退化，包括密度稀疏和管径缩小。因此，抗VEGF的生成已成为抗胶质瘤血管形成的主要途径之一。已有研究表明抑制VEGF的表达可使肿瘤组织血管生成受抑，肿瘤细胞生长受抑，荷瘤鼠生存时间明显延长。而且VEGF受体在抗血管生成基因治疗中亦有重要作用。Machein等将肿瘤细胞与表达突变型VEGF受体22的反转录病毒载体共注人大鼠颅内后，大鼠生存时间明显延长，对皮下荷瘤大鼠多次瘤内注射病毒包装细胞能够抑制肿瘤生长，且与所用病毒量成正相关。形态学检查表明肿瘤细胞转染VEGFR 22后血管生成受抑，有广泛坏死，肿瘤血管减少。
    此外与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子还有碛 e性纤维母细胞生长因子(bFGF)、血管他丁(angiostatin)、内皮他丁(endostatin)、α₁- 干扰素( α₁ -IFN)及p16基因等，这些基因的异常表达或失活在肿瘤血管生成中起到了重要的作用。人为调控其表达可以抑制血管生成引起显著的血管密度下降，最终导致肿瘤的广泛坏死。
    1997年，Asahara等首次从外周血分离出能分化为成熟内皮细胞的内皮祖细胞(endo-thelial progenitor cell，EPC)，该细胞在体内能参与成体动物的新血管生成。此后越来越多的实验证明，EPC不仅存在于外周血，而且从骨髓、脐血、胎肝也分离出EPC，并发现EPC具有向肿瘤归巢并参与肿瘤血管生成的潜能，这就为研究肿瘤发生发展机制及抗肿瘤治疗提供了新的探索方向，引起广泛关注。
    Anderson等用MRI示踪技术检测标记的EPC在鼠胶质瘤血管生成过程中的作用。SCID鼠颅内RT2胶质瘤模型中，尾静脉注入FE-PLL标记的EPC 9天后，肿瘤暗区开始出现。大约10～13天，暗区限定在肿瘤边缘形成连续的暗圈，同时向肿瘤中心呈线性投射。对照组未发现肿瘤边缘存在暗区。证实EPC向胶质瘤归巢，并参与肿瘤血管生成。Moore等在SCID鼠颅内胶质瘤模型研究中发现，移植EPC7天后，标记EPC分散在肿瘤各处；14天后，EPC限定在肿瘤边缘。上述两实验结果说明EPC在时间及空间上的分布，似乎存在矛盾。但实际上，应该说基本上是一致的。Andemon实验中，注人标记的EPC的前9天，可能由于EPC分散在肿瘤各处造成标记物的密度低，EPC未被检测到。这也可能与MRI的特性(分辨率、像素等)有关。Anderson所检测到的现象可能只是Moore实验中EPC限定在肿瘤边缘这一时期的具体表现。这种现象与原发性恶性胶质瘤快速生长的病理特征相符合，并与肿瘤微环境相关联。肿瘤早期，缺乏坏死灶，进一步发展，出现中央坏死灶，周围出现高血管源性的圆形区域。这在一定程度上揭示了胶质瘤血管生成与发展的机制。因此，如能充分利用EPC的特性(特异性归巢胶质瘤和参与胶质瘤血管生成)，有助于对胶质瘤血管生成机制的研究。
    Ferrari等在SCID鼠胶质瘤模型中，利用流式细胞仪分析大约有10％～25％外源性EPC参与胶质瘤血管生成。Moore等也报道大约有10％～30％的移植EPC参与肿瘤血管生成。两者基本相符，但还不能认为EPC在胶质瘤血管生成过程中是否起决定作用。在肿瘤血管生成中，外源性和内源性的EPC相互关系(竞争、协作)如何，以及如何使外源性EPC的作用最大化(尤其在EPC的基因治疗应用上)，目前这方面的研究有待进一步深入。
    目前研究已经证明，EPC能向胶质瘤特异性归巢，参与并促进肿瘤血管生成，而且很少整合到正常血管组织。如能阻断EPC的肿瘤血管促进作用，EPC有可能成为一个理想的靶向肿瘤新生血管的特异性基因治疗的细胞载体。Ferrari等已在SCID鼠胶质瘤模型中，将HSV-tk基因经反转录病毒转导人Scal+骨髓细胞／CD34⁺细胞，经尾静脉注入动物模型中，可明显抑制肿瘤生长和增加肿瘤坏死，证明EPC介导的靶向血管生成治疗胶质瘤的可行性。
    EPC，作为基因治疗的细胞载体有其诱人的特点：

    ①靶基因可在体外转导，避免人体直接暴露于病毒质粒；

    ②比较容易得到自体EPC，可重复使用，避免肿瘤新生血管；

    ④在体内通过整合EPC到增殖的血管网而使转导基因有扩增的可能，使治疗效应放大；

    ⑤可以通过静脉输入，不受血脑屏障限制。当然这也存在一些不确定因素需要解决，如安全性问题；如何取消EPC本身的促进肿瘤血管生成的作用；导入治疗基因后，EPC特异性归巢肿瘤的能力是否会受到影响；EPC的生存时间以及治疗基因表达的稳定性。
    3．癌基因敲减治疗    癌基因敲减(knock down)治疗也称靶向治疗技术。其中比较常用的是反义核酸技术和RNA干扰技术。反义基因治疗就是依据碱基互补原理，应用能与目的基因或其mRNA互补的核酸，通过空间阻遏作用，或诱导RNaseH活性，或与目的DNA双股螺旋形成三聚体(triple helix)，在基因复制、转录、剪接、mRNA装运及翻译水平上，抑制蛋白质的合成，抑制癌基因的表达，抑制生长因子的分泌或封闭其受体，以期阻断癌细胞内的异常信号传导及自分泌和旁分泌环路，使癌细胞进入正常化轨道或引起癌细胞凋亡。RNA干扰(RNA interference，RNAi)，是小片段干涉RNA(small interference RNA，siRNA)在转录后mRNA水平关闭靶基因表达的现象。通过人为的引入与内源靶基因具有相同序列的siRNA就可以诱导内源靶基因的mRNA降解，达到阻止该基因表达的目的。自20世纪末被发现之后，其基础研究和应用迅速成为生命科学中的热点研究领域之一。2001年和2002年连续被<     Konnikova等首先报道了通过siRNA干扰信号转导和转录激活因子3(STAT3)在人星形肿瘤生长方面：肿瘤细胞。因而hTERT是一个肿瘤基因治疗的优选靶基因。赵鹏等就曾构建了靶向hTERT的慢病毒表达载体，结果发现在体内外实验中hTERT表达明显受抑，肿瘤细胞生长缓慢，侵袭力下降。
    (2)细胞凋亡方面：激活转录因子5(ATF5)是cAMP效应元件结合蛋白(CREB／ATF)家族的成员，它能够通过识别靶基因的cAMP反应元件(CRE)启动子序列，从而参与生长、分化、肿瘤发生等生理和病理过程。Angelastro等研究发现，ATF5在成熟的肿瘤的生长。
    4．免疫基因治疗    肿瘤免疫基因治疗措施主要可分为三类：
    一是将细胞因子基因转染肿瘤细胞或免疫效应细胞等以增强机体的抗肿瘤免疫反应；
    二是将肿瘤抗原、MHC分子或共刺激分子等转染肿瘤细胞或抗原提呈细胞等以提高肿瘤的免疫原性，刺激机体产生抗肿瘤免疫反应；
    三是通过反义基因治疗阻止免疫抑制因子的产生。
    (1)细胞因子基因治疗：肿瘤的免疫基因治疗多集中在细胞因子基因治疗。目前已证实有效的细胞因子有IL-22、IL-24、IL-26、IL-27、IL-212、IFN-2α、IFN-213β、IFN-2γ、TNF-2α、G2、CSF及GM2CSF等。通过反转录病毒载体及肿瘤细胞的肿瘤原性并能增强其免疫原性，还可抑制肿瘤血管生成。
    (2)提高肿瘤免疫原性，诱导机体产生抗肿瘤免疫反应：将特异性强的肿瘤抗原基因在体内表达，打破机体对肿瘤抗原的免疫耐受状态，可诱导机体的抗肿瘤反应；在缺乏共刺激信号的肿瘤细胞中导人共刺激分子基因使之有效表达，可诱导体内的T细胞产生抗肿瘤免疫反应；肿瘤细胞的MHC I类抗原表达量很低或其表达系统被关闭，使肿瘤细胞再表达MHC I类抗原可激活肿瘤肿瘤细胞的转移能力降低，肿瘤细胞免疫原性增强。Okada H等将表达9L胶质瘤细胞肿瘤相关抗原的质粒皮下注射于动物体内，发现可显著抑制再次接种9L胶质瘤细胞的生长，增强机体抗肿瘤免疫反应。Yamanaka R等将树突状细胞与肿瘤特异抗原共同培养后回输至小鼠体内，发现可延长荷瘤鼠生存时间，提高肿瘤细胞免疫原性，抑制再次接种肿瘤细胞的生长。
    (3)免疫抑制因子的表达：恶性胶质瘤细胞常过度表达一些免疫抑制因子，如β转化生长因子(TGF-β)。TGF-β是一种T细胞抑制因子，能抑制CD4^＋Th细胞的激活和CD8^＋CTL的产生，并通过反馈机制抑制NK和LAK细胞的活性。Yamanaka R等将反义TGF B导入Onda10胶质瘤细胞，发现TGF-β表达量下降可增强肿瘤细胞对LAK细胞的敏感性，肿瘤原性减弱，增强机体抗肿瘤免疫反应。
    5．溶瘤病毒    溶瘤病毒指能特异性肿瘤细胞并在肿瘤细胞中繁殖并最终裂解肿瘤细胞的一类病毒，是近年来发展非常迅速的一种肿瘤治疗策略，并已取得一些令人鼓舞的研究成果。溶瘤病毒能够靶向性肿瘤细胞并在细胞内复制来杀死并裂解肿瘤细胞，裂解细胞后释放出来的病毒又可以进一步肿瘤细胞。目前，国内外正在研究开发的溶瘤病毒有肿瘤研究已进入临床试验阶段。但是这类病毒由于可以诱发比病毒自身毒性更大的免疫反应，而且免疫反应限制了病毒在肿瘤中的扩散，因而降低了疗效。肿瘤的溶瘤病毒。改造肿瘤效应，目前也已进入临床试验阶段。
    6．前景与展望    目前，胶质瘤基因治疗存在以下困难：

    ①胶质瘤的病理机制尚未阐明。瘤细胞表达异常的基因不断被发现，异常基因的种类可能很多，且相互关系复杂，到目前为止还没有发现并确认有l临床治疗意义的单个异常基因，这使胶质瘤基因治疗的靶基因还不十分明确。

    ②胶质瘤细胞存在异源性，转染单个基因难以对全部肿瘤细胞产生治疗作用。

    ③肿瘤细胞遗传状态不稳定，易对基因治疗产生抵抗。

    ④目前所用的转基因载体系统在转染效率、定向性、携带目的基因数量、可控性、免疫原性、安全性等方面存在不足。因而在基因治疗胶质瘤方面，将相互间有协同效应的不同基因治疗方法联合起来，无疑可以提高治疗的有效性，从而弥补以往单基因治疗“单打一”的诸多不足。将联合基因治疗与放疗、化疗联合应用，采取个性化的治疗方案，综合多方面纠正瘤细胞遗传学改变的治疗方法，必将成为根治胶质瘤最为有力的武器，从而为胶质瘤患者带来福音。

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