朊毒体病( prion diseases )是一种神经系统退行性疾病，潜伏期长，一旦出现临床症状就迅速进展直至死亡。目前人类认识的5种朊毒体病：库鲁病(Ku ru)，克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)，新型克雅病(new variant Creutzfeldt-Jakob diseasv CJD)，格斯特曼综合征(Gerstmann-Stratissler-Scheinker syndrome，GSS)和致死性家族性失眠症(fatal familial insomni-a，FFI)。牛海绵状脑病(Bovine spongiform encephlopathy，BSE)俗称“疯牛病”，是动物感染朊毒体后发生的一种疾病，其与人vCJD的联系使得这一病原体引起广泛的社会关注。
人朊毒体病有一些共同的神经病理改变，包括神经元丢失，胶质细胞增生，无炎症反应，神经纤维网内的小血管呈海绵状。现在的理论认为朊毒体病与朊毒体蛋白(PrP)决定的一种特殊形式的宿主蛋白积聚有关。
病原学
1982年Dr．Stanley Prusiner构建了“prion”一词来指一种仅有蛋白而似乎缺少核酸的新的感染性病原体。朊毒体蛋白(PrP)是这种病原体的关键且是唯一的组分。朊毒体的一大特点就是它对许多常用的去污剂有很强的抵抗性。那些作用于核酸并使之失活的措施如水解和酶切，均不能导致朊毒体失活。而那些能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法，均可能使朊毒体失活。从羊瘙痒症动物脑组织提纯的致病性朊毒体蛋白(PrPSc)可以被高压蒸汽灭菌法、化学试剂如氢氧化钠(NaOH)、异硫氰酸胍溶液等灭活。
羊瘙痒症朊毒体是研究朊毒体病的模型。PrP有两种异构体：PrPC是存在于正常动物脑组织中的一种糖蛋白，PrPSc是它的致病性异构体。真菌中也发现类似PrP的蛋白。PrPC的正常功能尚不清楚。许多研究发现PrPC能够可逆性结合铜离子，提示朊毒体蛋白在铜动态平衡中起一定作用。铜本身在胞吞作用和神经传导中发挥作用，PrPC的作用可能是细胞抗氧化的铜超氧化物歧化酶的调节剂，而且在调节细胞凋亡中发挥作用。PrPC主要以α螺旋形式存在；而PrPSc为β螺旋，是PrPC 以一种尚不明确的形式变化而来。PrPSc分子组成淀粉样纤维，在刚果红染色时呈苹果绿色双折射。这种纤维是由与纤维轴垂直的连续β片层组成。PrPSc对蛋白酶消化作用具有抗性，易于聚合成羊瘙痒症相关纤维或朊毒体杆，这些特性使它明显区别于PrPC。这种蛋白的疏水性会影响聚合反应，而它的G片层结构则与神经毒性有关。
PrPC生物合成的一个关键步骤是氨基和羧基末端的磷脂酰肌醇糖脂化修饰，这样可以使蛋白嵌合在细胞表面。PrPC可在神经元的等离子膜上被检测到，并集中分布于突触膜上。另外，PrPC也有跨膜区，提示它可穿透细胞质膜分布。膜表面PrPC在酸性囊胞吞作用后被降解，而降解后一些蛋白成分可在细胞表面循环利用。PrPC的分泌形式也存在。体外研究发现糖基化在PrPSc的形成中很重要。当朊毒体蛋白以去糖基化形式存在，并且PrPC向PrPSc的转化被糖基化抑制，就提高了跨种系屏障的传染性。
与PrPC不同，PrPSc一般分布于细胞内而不在细胞表面。PrPSc主要分布在胞浆液泡内，其次为溶酶体。PrPC向PrPSc的转化发生于穴样内陷样胞膜区。对缺失PrPC或存在异常PrPC异构体的小鼠研究发现，宿主PrPC是朊毒体病发生的必要条件。朊毒体病是依赖于正常PrPC 向PrPSc转化后的特殊朊毒体蛋白累积的结果，这种转化不是化学修饰，而是结构改变的结果。有研究者发现了一种能够打开β片层机构的缩氨酸-iPrP13，这种缩氨酸可以降低PrPSc对蛋白酶的抵抗性，推迟实验小鼠感染后症状出现的时间。还有研究推测，另一种尚未明确的宿主因素-特定蛋白X可以结合至PrPc羧基端，与N-端邻近部位相互作用而发生机构变化，从而使PrP向PrPC转化易于进行。另有研究含特殊PrPC转基因小鼠，其PrPC缺乏糖磷脂胞膜锚。当注射PrPSc后，这些小鼠在大量淀粉斑产生了异常PrP，但不出现羊瘙痒症症状，无PrPSc聚积，也达不到野生株小鼠的感染性滴度。由此可见，PrP膜锚在朊毒体病发病机制中是必须的。这一研究也强调了PrPSc致淀粉样沉积的神经毒性作用。宿主体内的第一个PrPSc分子从何而来至今仍是个谜，但很可能是它的初态启动了PrPSc的复制。这一过程类似于溶液结晶时单叶晶体发挥的“巢”的作用。有假说认为散发的和医源性朊毒体病中PrPSc分子的激活是由于外界因素作用，编码PrP的基因中总可检测到同族形式的变异。这些变异可以松解PrPC的结构，导致同时向PrPSc的转化。
人类编码PrP的基因(PRNP)位于20号染色体的短臂上。PRNP基因变异与家族易感性朊毒体病(fCJD，GSS，FFI)之间存在密切关联。目前已发现超过50种不同的变异。一些专家呼吁以对应的基因变异来将朊毒体病重新分类，而不是传统分类方法fCJD或GSS，因为各种变异可以在不同的个人或家族产生各异的临床表型。例如，FFI、fCJD和GSS家族中都可存在D178N变异——第178号密码子天冬酰胺替代天冬氨酸。据报道一个英国爱尔兰家族的成员被诊断出不同的朊毒体病，包括CJD、vCJD 和GSS。当检测他们的PRNP基因时，尽管他们的临床诊断不一，却都是第117号密码子上缬氨酸替代了丙氨酸。常见变异的表型可受第129号密码子的氨基酸性质影响。PRNP基因的第129码子是一个多态性密码子；正常人该位点是缬氨酸或蛋氨酸。而PRNP基因是常染色体基因，因此有2个拷贝，人类的该位点就可以表现为纯合子或杂合子。具有D178N变异的患者如果在第129号密码子是缬氨酸纯合子就表现为CJD，如果是蛋氨酸纯合子就倾向于表现为FFI。除了这些基本形式，有时同一变异在同一家族的不同成员的临床表现甚至都不一样。PRNP变异可以影响PrPSc的糖原比例和构成，具有相同遗传变异的患者的PrP-Sc结构并不完全一样，但与散发的、医源性的vCJD患者的PrPSc却有明显区别。这提示PrPSc变异包括异常结构化和糖基化。
