病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的一组主要累及肝脏的全身性传染病，经消化道或非消化道途径传播。临床上以全身乏力、食欲减退、肝脏肿大及肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸。按病原分类，目前已发现的病毒性肝炎至少有五种，其中甲型和戊型肝炎经消化道传播，主要表现为急性肝炎；乙型肝炎经母婴、血液及性接触传播；丙型肝炎主要经血液传播。乙型、丙型肝炎主要表现为慢性肝炎，少数可发展为肝硬化和肝细胞癌；丁型肝炎只能与乙型肝炎同时或重叠发生。
五种病毒性肝炎的发病机制均可能与机体的免疫应答相关。以乙型肝炎为例，多年研究结果提示，乙型肝炎的自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性HBsAg携带状态（免疫控制期）和再活动期（免疫逃疫期），这一认识，对于临床上判断疾病发展阶段、把握治疗时机、评价治疗效果和评估预后等都具有重要意义。
现在，甲型肝炎和乙型肝炎已能通过接种相应疫苗进行有效预防，但丙型、西型和戊型肝炎疫苗的研究尚未成功。
就治疗而言，甲型和戊型肝炎一般无慢性化，主要是支持和对症治疗。急性乙型肝炎的处理基本同甲型和戊型肝炎。而急性丙型肝炎的慢性化率较高，因此主张积极给予抗病毒治疗。各种慢性病毒性肝炎的治疗药物应视病人的具体情况确定阶段性的治疗重点，有针对性、有先后地选用抗病毒、调节免疫、保护肝细胞、防止纤维化、改善肝功能、改善微循环等中西药物。对肝衰竭患者应加强护理，密切观察病情，采取阻断肝细胞继续坏死、促进肝细胞再生、改善微循环、预防和治疗各种并发症等综合措施，并加强支持治疗。还要注意心理治疗，医患密切配合，提高疗效。
诊断思路
(一)病史要点
1．起病情况 有助于区别急、慢性病毒性肝炎。
2．流行病学资料 包括肝炎病人密切接触史，不洁饮食史，输血、注射史及疫苗接种史。
3．主要临床症状 急性肝炎病人多有自限性发热及恶心、呕吐。慢性肝炎病人常诉下肢酸软、多梦少眠等。肝衰竭病人则表现为高度乏力、高度腹胀和严重的胃肠道症状。急性肝衰竭时可有精神症状。
4．既往病史 有无肝炎史，系何种病毒性肝炎，有无肝胆系统其他疾患。
5．近期用药史尤要询问有无伤肝药物应用史。
(二)查体要点
1．黄疸轻度黄疸时巩膜即可有黄染，中度以上黄疸时皮肤亦呈黄染。中老年病人双眼内眦部可因脂肪沉着而有黄色斑块，不应误认为巩膜黄染。
2．面色与舌质部分慢性肝炎病人呈慢性肝病容，表现为面部毛细血管扩张，面色灰黯，黄疸时间较长者则面色晦黑。急性肝炎时舌苔黄腻，舌质红。慢性肝炎时舌苔多白腻，舌质可淡白，也可红绛。肝硬化时舌质可有明显紫斑。
3．蜘蛛痣、肝掌如有多个蜘蛛痣及肝掌，提示存在慢性肝炎。应注意与先天性“朱砂掌”相鉴别。
4．肝脾肿大情况急、慢性肝炎时均可有肝脏肿大，但急性肝炎时肝脏质地软，与唇相似，触痛、叩击痛较明显，而慢性肝炎时肝脏质地韧，与鼻尖相似，触痛、叩击痛不甚明显。正常脾脏不能触及，当脾脏重量超过正常2～3倍时才能触到。另有少数病人肿大之脾脏不向下而向后突出，在常规触诊时难以发现。因此触诊未及脾脏，不能轻易认为脾脏无肿大。脾脏肿大多见于慢性肝炎，触诊时应取平卧位、半侧卧位和侧卧位三种体位仔细检查。
5．腹水、下肢水肿情况这两种体征往往是肝功能失代偿的表现，一旦发现，有重要的临床价值。
病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。目前按病原学明确分类的有甲型、乙型、丙型、丁型、戊型五型肝炎病毒。各型病毒性肝炎临床表现相似，以疲乏、食欲减退、厌油、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸。甲型和戊型主要表现为急性感染，经粪-口途径传播；乙型、丙型、丁型多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。
病原学
病毒性肝炎的病原体是肝炎病毒，目前已证实甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。庚型肝炎病毒(hepatitis G virvs或GB virus-C，HGV／GBV-c)、输血传播病毒(transfusion transmitted virus，TTV)和Sen病毒(Sen virus，SENV)是否引起肝炎尚未有定论。不排除仍有未发现的肝炎病毒存在。巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、黄热病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒等感染亦可引起肝脏炎症，但这些病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。
(一)甲型肝炎病毒
甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus，HAV)是1973年由Feinstone等应用免疫电镜方法在急性肝炎病人的粪便中发现的，1987年获得HAV全长核苷酸序列。1981年HAV归类为肠道病毒属72型，但由于其在生化、生物物理和分子生物学的特征与肠道病毒有所不同，1993年将HAV 归类于微小RNA病毒科(Picornaviridae)中的嗜肝RNA 病毒属(Heparnavirus)，该属仅有HAV一个种。
HAV呈球形，直径27~32nm，无包膜，由32个亚单位结构(称为壳粒)组成20面对称体颗粒。电镜下见实心和空心两种颗粒，实心颗粒为完整的HAV，有传染性；空心颗粒为未成熟的不含RNA的颗粒，具有抗原性， 但无传染性。HAV基因组为单股线状RNA，全长由7478个核苷酸组成。根据核苷酸序列的同源性，HAV可分为7个基因型，其中
Ⅰ、
Ⅱ 、
Ⅲ 、
Ⅶ型来自人类，
Ⅳ 、V、
Ⅵ型来自猿猴。目前我国已分离的HAV均为
Ⅰ型。在血清型方面，能感染人的血清型只有1个，因此只有1个抗原抗体系统，感染后早期产生IgM型抗体，是近期感染的标志，一般持续8～12周，少数可延续6个月，IgG型抗体则是过去感染的标志，可长期存在。
许多灵长类动物，如黑猩猩、狨猴、狒狒、恒河猴、猕猴、短尾猴等均对HAV易感。1979年Provost等在狨猴原代肝细胞中培养HAV获得成功。目前体外培养主要用亚历山大(Alexander)肝癌细胞、二倍体成纤维细胞、猴肾细胞和Vero细胞等，细胞培养中HAV生长复制缓慢，接种后约需4周才可检出抗原滴度低，很少释放到细胞外，一般不引起细胞病变，经多次传代后，HAV的致病性大大减弱甚至消失，据此已制备出HAV减毒活疫苗。
HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，室温下可生存1周，干粪中25℃能生存30天，在贝壳类动物、污水、淡水、海水、泥土中能生存数月。能耐受60℃30分钟。80℃5分钟或100℃1分钟才能完全使之灭活。在-70℃～-20℃数年后仍有感染力，在甘油内-80℃可长期保存。对有机溶剂较为耐受，在4℃20%乙醚中放置24小时仍稳定。对紫外线氯、甲醛等敏感。
(二)乙型肝炎病毒
1965年Blumberg等报道澳大利亚抗原，1967年Krugman等发现澳大利亚抗原与肝炎有关，故称其为肝炎相关抗原(hepatitis associated antigen，HAA)，1972年世界卫生组织(WHO)将其命名为乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen， HBsAg)。1970年Dane等在电镜下发现乙型肝炎病毒完整颗粒，称为Dane颗粒。1979年Galibert测定了乙型肝炎病毒全基因组序列。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)是嗜肝DNA病毒科(HP加dnP)正嗜肝DNA 病毒属(Orthohepadnavirus)的一员，该属其他成员包括土拨鼠肝炎病毒(Woodchuck hepatitis virus，wHV)及地松鼠肝炎病毒(Dround squirrel hepatitis virus，GSHV)。鸭乙型肝炎病毒(Duck hepatitis B virus，DHBV)则是同科中禽嗜肝DNA 病毒属(Avihepadnavirus)的一员。
1．形态及生物学特性 在电镜下观察，HBV 感染者血清中存在三种形式的颗粒：
①大球形颗粒，为完整的HBV 颗粒， 又名Dane颗粒，直径42nm，由包膜与核心组成。包膜厚7nm，内含HBsAg、糖蛋白与细胞脂质；核心直径27nm，内含环状双股DNA、DNA 聚合酶(DNA polymerase，DNAP)、核心抗原(hepatitis B core antigen，Hb-cAg)，是病毒复制的主体；
②小球形颗粒，直径22nm；
③管形颗粒，直径22nm，长100～1000nm。后两种颗粒由HBsAg组成，为空心包膜，不含核酸，无感染性。一般情况下，血清中小球形颗粒最多，Dane颗粒最少。
对HBV易感的动物很局限，灵长类动物如黑猩猩是较理想的动物模型。体外培养HBV尚未取得满意效果，通过HBV DNA转染获得的一些细胞株(如HepG2)可支持完整病毒的复制和病毒蛋白的分泌。
HBV的抵抗力很强，对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受。在37℃可存活7天，在血清中30~32℃可保存6个月，-20℃可保存15年。100℃10分钟、65℃10小时或高压蒸气消毒可被灭活，对0.2 %苯扎溴铵及0.5 %过氧乙酸敏感。
2．基因组结构及编码蛋白(图3-1)
HBV基因组结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，长链(负链)约含3200个碱基(bp)，短链(正链)的长度可变，相当于长链的50%～80%。HBV 基因组中4 个开放读码框(open reading frame，ORF)均位于长链，分别是S区，C 区，P 区和X 区，其中S区完全嵌合于P区内，C区和X 区分别有23%和39%与P区重叠，C 区和X区有4%～5%重叠，ORF重叠的结果使HBV基因组利用率高达150%。
S区又分为前S1、前S2及S三个编码区，分别编码前S1蛋白(preS1)，前S2蛋白(preS2)及HBsAg。HBsAg为小分子蛋白或主蛋白；preS2与HBsAg合称为中分子蛋白；三者合称为大分子蛋白。前S蛋白有很强的免疫原性。HBsAg的抗原性较复杂，有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d／y” 和“w／r”，据此将HBsAg分为10个亚型，其中两个为混合亚型，主要亚型是adw、adr、ayw 和ayr。各地区的亚型分布有所不同，我国长江以北adr占优势，长江以南adr和adw混存。根据HBsAg抗原性表现进行的分型与基因分型并不完全一致，分型在流行病学上有一定意义。
C区由前C基因和C基因组成，编码HBeAg(hepatitis B e antigen)和HBcAg(hepatitis B c antigen)。前C基因开始编码(含前C基因和C基因)的蛋白质经加工后分泌到细胞外即为HBeAg，C基因开始编码(仅含C基因)的蛋白质为HBcAg。前C基因1896位核苷酸是最常发生变异的位点之一，变异后导致蛋白表达终止，不能产生HBeAg，形成HBeAg阴性的前C区变异株。
P区是最长的读码框，编码多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA 聚合酶、RNA酶H 等，参与HBV的复制。
X基因编码X蛋白，即HBxAg(hepatitis B x antigen)，HBxAg具有反式激活作用(transactivation)，可激活HBV本身的、其他病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其他病毒(如艾滋病病毒)的复制。另外，HBxAg在原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)的发生中可能起重要作用。
HBV基因易突变，大部分突变为沉默突变，无生物学意义。S基因突变可引起HBsAg亚型改变或HBsAg阴性乙型肝炎，前C区及C区启动子变异可引起HBeAg阴性／抗HBe阳性乙型肝炎，C区突变可致抗HBc阴性乙型肝炎、P区突变可导致复制缺陷或复制水平的降低。HBV基因组变异除了影响血清学指标的检测外，可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关。
3．抗原体系统
(1)HBsAg与抗HBs：成人感染HBV后最早1～2周，最迟11～12周血中首先出现HBsAg。急性自限性HBV感染时血中HBsAg大多持续1～6周，最长可达20周。无症状携带者和慢性患者HBsAg可持续存在多年，甚至终身。HBsAg本身只有抗原性，无传染性。抗HBs是一种保护性抗体，在急性感染后期，HBsAg转阴后一段时间开始出现，在6～12个月内逐步上升至高峰，可持续多年，但滴度会逐步下降；约半数病例抗HBs。抗HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。
(2)PreS1与抗PreS1：PreS1在感染早期紧接着HBsAg出现于血液中，在急性期很快转阴提示病毒清除和病情好转。PreS1阳性是HBV存在和复制的标志，如果PreS1持续阳性，提示感染慢性化。抗PreS1被认为是一种保护性抗体，在感染早期即可出现。PreS1与抗PreS1还未作为一项常规诊断指标应用于临床。
(3)PreS2与抗PreS2：PreS2可作为判断HBV复制的一项指标。抗PreS2在急性肝炎恢复早期出现，并发挥其保护性抗体作用，抗PreS2亦可作为乙肝疫苗免疫效果的观察指标。PreS2与抗PreS2还未作为一项常规诊断指标应用于临床。
(4)HBcAg与抗HBc：血液中HBcAg主要存在于Dane颗粒的核心，游离的HBcAg极少，故较少用于临床常规检测。肝组织中HBcAg庄要存在于受感染的肝细胞核内。HBcAg有很强的免疫原性，HBV感染者几乎均可检出抗HBc， 除非HBV C基因序列出现极少见的变异或感染者有免疫缺陷。抗HBc IgM是HBV感染后较早出现的抗体，绝大多数出现在发病第一周，多数在6个月内消失，抗HBc IgM阳性提示急性期或慢性肝炎急性发作。抗HBc IgG出现较迟，但可保持多年甚至终身。
(5)HBeAg与抗HBe：HBeAg是一种可溶性蛋白，一般仅见于HBsAg阳性血清。急性HBV感染时HBeAg的出现时间略晚于HBsAg，在病变极期后消失，如果HBeAg持续存在预示趋向慢性。在慢性HBV感染时HBeAg是重要的免疫耐受因子，大部分情况下其存在表示患者处于高感染低应答期。HBeAg消失而抗HBe产生称为血清转换(se-roconversion)。每年约有10%的病例发生自发血清转换。转换过程通常意味着机体由免疫耐受转为免疫激活，此时常有病变活动的激化。抗HBe阳转后，病毒复制多处于静止状态，传染性降低。部分病人仍有病毒复制，肝炎活动，称为HBeAg阴性慢性肝炎。
4．分子生物学标记
(1)HBV DNA：血液中HBV DNA 主要存在于Dane颗粒内，检澳4前必须裂解病毒。HBV DNA是病毒复制和传染性的直接标志。定量检测HBV DNA 对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。
(2)HBV DNA 多聚酶(HBV DNAP)：位于HBV核心部位，具有反转录酶活性。血清中HBV DNAP活力是判断病毒复制、传染性高低的指标之一。因需要特殊的仪器设备，其检测在临床应用中受到一定限制。
(三)丙型肝炎病毒
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)是1989年经分子克隆技术发现的，1991年国际病毒命名委员会将其归为黄病毒科(Flaviviridace)丙型肝炎病毒属(Hepacivir-us)。
1．形态及生物学特性 HCV呈球形颗粒，直径30～60nm，外有脂质外壳、囊膜和棘突结构，内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳。
HCV对有机溶剂敏感，10%氯仿可杀灭HCV。煮沸、紫外线等亦可使HCV灭活。血清经60℃10小时或1：1000福尔马林37℃6小时可使HCV传染性丧失。血制品中的HCV可用干热80℃72小时或加变性剂使之灭活。
2．基因组结构及编码蛋白 HCV基因组为单股正链RNA，全长约9.4kb。基因组两侧分别为5＇和3＇非编码区，中间为ORF，编码区从5＇端依次为核心蛋白区
(C)，包膜蛋白区(E1 ，E2／NS1 )，非结构蛋白区(NS2 ，NS3，NS4 ，NS5)。核心蛋白与核酸结合组成核衣壳。包膜蛋白为病毒外壳主要成分，可能含有与肝细胞结合的表位，推测其可刺激机体产生保护性抗体。NS3基因区编码螺旋酶和蛋白酶，NS3蛋白具有强免疫原性，可刺激机体产生抗体，在临床诊断上有重要价值。NS5区编码依赖RNA的RNA多聚酶，在病毒复制中起重要作用。
HCV基因组具有显著的异质性，同一基因组不同区段变异程度有显著差别。5非编码区最保守，在设计用于诊断HCV感染的聚合酶链反应(PCR) 引物时，此区段是首选部位。E2／NS1 区变异程度最大，此区含有两个高变区(HVR1／HVR2)。同一病例存在准种(quasispecies)，即HCV感染后，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群。根据基因序列的差异，以Simmonds的分型命名系统，目前可将HCV分为6个不同的基因型，同一基因型可再分为不同亚型。基因型以阿拉伯数字表示，亚型则在基因型后加英文字母。基因型分布有显著的地区性差异，我国以1b型为主。
黑猩猩对HcV易感，是目前较理想的动物模型。体外细胞培养非常困难，尚无较满意结果。
3．抗原抗体系统
(1)HCV Ag与抗HCV：血清中HCV Ag含量很低，检出率不高。抗HCV不是保护性抗体，是HCV感染的标志。抗HCV又分为IgM型和IgG型。在发病后即可检测到抗HCV IgM ，一般持续1～3个月。如果抗HCV IgM 持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。
(2)HCV RNA：感染HCV后第1周即可从血液或肝组织中用RT-PCR法检出HCVRNA，但其含量少，并随病程波动。HCV RNA阳性是病毒感染和复制的直接标志。HCV RNA定量测定有助于了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择及疗效评估等。HCV基因分型在流行病学和抗病毒治疗方面有一定意义，但不作为常规检测项目。
(四)丁型肝炎病毒
1977年在HBsAg阳性肝组织标本中发现δ因子，1983年命名为丁型肝炎病毒(Hepatitis D virus，HDV)。HDV呈球形，直径35～7nm。HDV是一种缺陷病毒，在血液中由HBsAg包被，其复制、表达抗原及引起肝损害须有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的辅佐。但细胞核内的HDV RNA无需HBV的辅助能自行复制。HDV基因组为单股环状闭合负链RNA，长1679bp，其二级结构具有核酶(ribozyme)活性，能进行自身切割和连接。黑猩猩和美洲土拨鼠为易感动物。HDV可与HBV同时感染人体，但大部分情况下是在HBV感染的基础上引起重叠感染当HBV感染结束时，HDV感染亦随之结束。
HDV的抗原抗体系统
(1)HDVAg：是HDV唯一的抗原成分，因此HDV仅有一个血清型。HDVAg最早出现，然后分别是抗HDV IgM和抗HDV IgG，一般三者不会同时存在。抗HDV不是保护性抗体。
(2)HDV RNA：血清或肝组织中HDV RNA是诊断HDV感染最直接的依据。
(五)戊型肝炎病毒
1983年采用免疫电镜在病人粪便中观察到戊型肝病毒(Hepatitis E virus，HEV)，1989年通过分子克隆技术获得HEV cDNA。现认为HEV是α病毒亚组的成员。HEV为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径27～34nm。FtEV基因组为单股正链RNA。全长7.2～7．6kb，含3个ORF，ORF-1编码非结构蛋白，ORF-2编码核壳蛋白，ORF-3与ORF-2部分重叠，可能编码部分核壳蛋白。根据同源性可将HEV分为至少两个基因型，分别以HEV缅甸株和HEV墨西哥株作为代表，从中国新疆分离的HEV株与缅甸株同源性较大，属同一亚型。
目前已发现黑猩猩、多种猴类、家养乳猪等对HEV易感，HEV可在多种猴类中传代，连续传代后毒力无改变。
HEV在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。采用免疫组织化学方法在约40%戊型肝炎病例肝组织标本中发现HEVAg，它主要定位于肝细胞浆。血液中检测不到HEVAg。抗HEV IgM在发病初期产生，多数在3个月内阴转。因此，抗HEV IgM阳性是近期HEV感染的标志。抗HEV IgG持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后6～12个月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者。
HEV RNA：戊型肝炎病人发病早期，粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长。
(六)其他相关病毒
庚型肝炎病毒(HGV／GBV-C)是1996年IAnnen和Ieary等发现。其基因组为单股正链RNA，全长9.1～9.4kb，核心蛋白区可能缺失或缺损。HGV／GBV-C常与HCV等以混合感染形式存在。研究发现HGV／GBV-C主要在淋巴细胞内复制，而不是肝细胞。非人类灵长类动物如黑猩猩、绢毛猴和恒河猴等可作为HGV／GBV-C研究的动物模型。HGV／GBV-C感染主要通过肠道外途径传播。HGV／GB-C是否引起病毒性肝炎，目前尚无定论，大多数学者认为GBV-C无肝损害的表现。
输血传播病毒(TTV)于1997年Nishizawa等报道，基因组为单链环状DNA，全长约3.7kb。此后发现不少类似TTV的细小病毒(TTv-like mini virus，TIMV)，包括Sen病毒(SENV)等，但他们之间的同源性很低，现倾向于将他们归为TTV家族，传播途径主要为胃肠外方式，包括输血、注射、密切接触、性接触、母婴传播等。TTV 是否为肝炎病因尚未确定，大多数TTV感染者无肝损害表现。
病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的一种传染病，属于乙类法定传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广泛及发病率高等特点。从病原学上分为甲、乙、丙、丁、戊5个型，其中乙、丙和丁型肝炎由血液和体液传播，部分患者可演变成慢性，并可发展为肝硬化和肝癌。甲、戊型肝炎由消化道传播，临床表现为急性肝炎。现已有甲型和乙型肝炎疫苗，可以有效地预防。
