临床决策分析

手术规划

根据目前指南，2例患者均为Ⅱ期结肠癌，MSI-H和dMMR，不需要辅助治疗，密切随访即可。

微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）是指DNA复制过程中由于插入或缺失突变而导致MS序列长度或碱基组成的变化，这种改变通常由错配修复缺陷 （Mismatch Repair Deficiency, dMMR）引起。在免疫组化检测中，四种错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）中任何一种的缺失都被视为dMMR。肿瘤的MS状态可分为稳定（MSS），或具有低不稳定性（MSI-L）或高不稳定性（MSI-H）。研究发现，早发性结直肠癌（EOCRC）患者（50岁前确诊）更常出现dMMR，有16.4%的早发性结直肠癌患者具有MSI-H特征。另一项研究表明，年轻人被诊断出患有晚期结直肠癌的比例正逐步升高，这很可能与MSI-H密切相关。

MSI-H/dMMR在结直肠癌中是一种独特类型，在所有CRC患者中占12%至15%，并且更可能发生在右侧癌症（即低分化和/或粘液性腺癌）患者中。而只有2%的直肠癌患者是MSI-H。还有证据表明，在癌症进展过程中，CRC的MS状态会发生变化。MSI-H状态在早期结肠癌中更常见，其比例在I/II期CRC中约占20%而IV期患者仅有5%。另外，MSI-H型结直肠癌多见KRAS野生型、BRAF突变型和PIK3CA突变型，其CpG岛甲基化程度高。

目前，MSI/MMR状态已被确立为免疫检查点阻断的预测生物标志物。MSI-H肿瘤具有共同的分子特征，而与肿瘤部位无关。国内外指南现一致建议对所有结直肠癌患者进行MSI检测，其在判断预后、指导治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）以及林奇综合征筛查等方面具有重要应用价值。

值得注意的是，MSI-H对CRC预后的价值取决于分期。早期MSI-H/dMMR CRC患者预后良好，但这种状态被认为是转移性CRC（mCRC）患者的不良预后因素。几项多中心的临床研究表明，MSI-H是II期CRC预后良好的指标，5年OS和PFS显著高于MSI-L和MSS患者，病死率更低，且不容易发生肿瘤复发及淋巴结转移。

dMMR/MSI-H患者肿瘤突变负荷较高、肿瘤浸润型淋巴细胞增多，对免疫治疗具有天然的优势，因此PD-1/PD-L1免疫抑制剂治疗获益更佳，预后更好。而pMMR/MSS型的患者预后更差。Checkmate 142研究提示，对于dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌患者，纳武利尤+伊匹木单抗治疗后多数患者肿瘤持续缓解。同时结果也表明了既往治疗越少，免疫治疗效果越好，其用于更早的治疗线将会获得更高的效益。2017年，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于治疗dMMR/MSI-H型不可切除或转移性经治的实体瘤患者。纳武利尤单抗（O药）在多重耐药的dMMR/MSI-H mCRC患者中也获得了32%的反应率，O药在同一年被批准用于5-FU、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-dMMR的CRC。2020年的keynote-177研究结果，确立了帕博利珠单抗单药作为MSI-H/dMMR的不可切除或转移性CRC的一线治疗。而在最新的2023版NCCN指南中，pMMR/MSS和dMMR/MSI-H两种亚型被正式作为结肠癌的初始分类标准，这标志着错配修复基因/MMR状态成为早、中、晚所有结肠癌患者的治疗选择标准。

同时，MSI-H可以预测5-Fu化疗疗效。有趣的是，Ribic CM等发表在《NEJM》的研究表明，II期结直肠患者中，MSI-H患者不接受辅助化疗，五年生存率可达90%，而接受辅助化疗，五年生存率降至70%；而II期MSI-H的CRC患者不能从辅助化疗中获益，但仍然有更好的预后，这提示MSI-H患者会对顺铂、卡培他滨及5-FU产生耐药性，其可作为5-Fu辅助治疗CRC无效的预测标志物。

林奇综合征与胚系MMR基因（hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS2、hMSH3和hPMSI）突变有关，常为MSI-H，但林奇综合征中无BRAF基因突变；而散发性结直肠癌通常伴有MLH1启动子CpG岛甲基化表型，50%的病例同时具有BRAF V600E基因突变。因此，对dMMR/MSI-H的患者建议进一步基因检测以区分林奇和散发性结肠癌。