胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，2022年2月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示，胃癌新发人数和死亡人数均高居我国第三位，其中新发总人数48万、死亡病例37万，癌症新发与死亡人数均远超世界其他国家^[1]。我国胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强及预后差的特点，近一半的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有35-40%，显著低于日韩等国家，我国胃癌诊治工作仍任重道远。2022年，尽管在新冠疫情肆虐全球的大背景下，我国在胃癌领域取仍然取得了多方面突破，包括诊断手段、治疗策略、临床转化、精准医疗等成为了研究热点。因此，本文拟回顾与总结2022年我国胃癌最新研究结果，为未来临床研究的深入开展、临床实践的方案制定提供思路和建议。

以CheckMate 649、ORIENT-16、KEYNOTE-811为代表的临床研究均显示免疫联合化疗可显著改善患者生存获益，免疫联合化疗已成为晚期胃癌的新标准一线治疗，无论对HER2阴性或HER2阳性胃癌。Checkmate-649研究今年更新了24个月的随访数据。进一步确认了Nivolumab联合化疗在全人群的作用，患者的ORR由46%提高至58%，PFS和OS均得到延长，且随着PD-L1 CPS的增加对免疫治疗获益更加明显。除此以外，接受Nivolumab治疗的患者PFS2（从随机分组到后续治疗进展的时间）也显著延长，这可能与PD-1单抗对肿瘤免疫微环境的重塑密切相关^[2]。虽然Keynote-062研究作为另一重要的胃癌一线免疫治疗Ⅲ期临床研究未达到主要研究终点^[3]，但是近期Keynote-859研究却在一线治疗中传来捷报。如何解释两者结果的差异并与Checkmate-649研究进行比较有待进一步结果的公布。免疫治疗在晚期胃癌治疗中的地位已日渐巩固，未来疗效进一步优化主要体现在如下几个方面：

在AIO Moonlight试验中，研究者首先探索了FOLFOX联合PD-1单抗和CTLA-4单抗的疗效，但结果显示FOLFOX联合双免的疗效并未能优于FOLFOX化疗^[4]。此外，研究也进一步探索了与FOLFOX诱导化疗后序贯双免治疗相比，FOLFOX联合双免治疗同时应用的客观有效率更高（46.7% vs 30%），但是其不良反应也随之增加，联合组3级以上不良反应发生率高达70%，而序贯治疗组仅为43.3%，双免治疗的安全性仍需引起重视。为了克服双免治疗带来的毒性反应，AK104(卡度尼利单抗)作为一种新型的双特异性抗体带来新的选择。其Ⅰb/Ⅱ期数据显示总体的ORR可达65.9%（58/88），中位PFS和OS分别为7.1个月和17.4个月，而整体的3级及以上的不良事件发生率为62.5%，主要为化疗带来的血液学毒性，相比于nivolumab联合ipilimumab安全性更为可控^[5]。而卡度尼利单抗在胃癌中的一线Ⅲ期试验也正在进行当中。总之，联合双免治疗是否能够优于目前标准治疗有待Ⅲ期临床研究结果证实。

例如，MSI-H胃癌作为胃癌的特殊分子类型，一直以来被认为是免疫治疗的优势人群。Checkmate-649研究今年公布的双免队列的结果不尽如人意，在PD-L1 CPS≥5的患者中ORR和生存时间与化疗组相比均未得到延长。但是针对MSI-H亚组分析提示ORR高达70%，远优于化疗^[2]。基于此，最近发表的NEONIPIGA Ⅱ期临床试验探索了双免新辅助治疗MSI-H胃癌的疗效。结果显示使用新辅助nivolumab联合ipilimumab的MSI-H胃癌的病理完全缓解率为59%^[6]，提示可能有部分MSI-H患者未来会免于手术治疗，但该研究病例数较少，中位随访时间较短，纳入的患者临床分期（cT2-3N0-1）偏早，总之MSI-H胃癌所占比例较低，并且本身也存在一定的异质性，目前的治疗数据大多来自于亚组分析，围手术期和晚期最佳治疗模式均有待更多的研究来回答。

HER-2仍然是晚期胃癌的关键靶点，Keynote-811研究首次证实了联合免疫治疗在HER2阳性胃癌的作用，可谓继ToGA研究之后的又一重大突破，改写了 HER-2阳性晚期胃癌一线治疗指南^[13]。在此基础上，新型的抗HER-2药物及联合方式也展开了一系列探索。ZW25为一种靶向HER-2 ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体，同样在一线HER-2阳性胃癌中在与PD-1抑制剂和化疗的联合下达到了与keynote811相近的ORR 72.7%，中位PFS 10.9个月的治疗效果^[14]。期待ZW25和Keynote-811临床研究的最终生存数据。

基于晚期胃癌中的良好客观缓解率，化免靶联合的模式也开始向HER-2阳性局部进展期胃癌的新辅助治疗中推进。今年ASCO报告了卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和CAPOX新辅助治疗HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的Ⅱ期临床试验的初步安全性和疗效，共入组了22例患者，16例接受D2根治术，pCR率为31.3%^[15]，显示出良好的前景。

随着对HER-2阳性胃癌免疫微环境特征的了解，是否能在部分HER-2阳性胃癌患者中达到“去化疗”成为下一个探索目标。Margetuximab为一种新型的靶向HER-2的单克隆抗体，在曲妥珠单抗的基础上对其Fc段进行了一定改造，可增加Fc段与FcγRⅢA（CD16A）的亲和力^[16]。在CP-MGAH22-05研究中，Margetuximab联合帕博利珠单抗在HER-2（3+）且PD-L1表达阳性的患者中达到ORR 44%，并基于该Ⅰb/Ⅱ期的结果开展了MAHOGANY研究^[17]。队列A公布结果显示Margetuximab和Retifanlimab（一种人源化的PD-1单抗）的联合在HER-2（3+）且PD-L1表达阳性患者中ORR可达到53%，DCR达到73%，中位PFS为6.4个月^[18]。

除Margetuximab外，其他的新型双特异性抗体也在“去化疗”领域展开探索。KN026是一种靶向HER-2的双特异性抗体，KN046是同时靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体，两者的联合在一线治疗中达到ORR 77.8%的优异疗效，但是与MAHOGANY研究相似，其中位PFS仅为6.2个月^[19]。AIO INTEGA研究在一线治疗中对比了nivolumab+曲妥珠单抗+ipilimumab和nivolumab+曲妥珠单抗+FOLFOX方案化疗的疗效，以历史的ToGA研究数据作为对照，ipilimumab组并未延长患者生存，而FOLFOX组不仅与历史的OS率相比较达到了显著性差异，与ipilimumab组相比ORR（56% vs 32%）、中位PFS（10.7个月vs 3.2个月）均有明显改善^[20]。无疑双特异性抗体或双免的联合使用一定程度上提高了机体免疫系统对肿瘤的应答，但在去化疗的探索过程中仍然面临着ORR或 PFS不足的挑战。是否需要进一步精准筛选去化疗获益人群，或在靶免联合的基础上联合其他药物例如化疗/抗血管生成等治疗以达到更好的生存获益为今后在HER-2阳性胃癌一线治疗中的探索方向，而在多种药物联合治疗的过程中平衡疗效和安全性则为后续真实世界应用中需要考量的另一重要因素。

基于ADC等新药的不断研发，晚期胃癌二线及后线抗HER-2治疗也已取得突破性进展。DESTINY-Gastric01和C008研究拉开了胃癌ADC治疗的序幕，良好的ORR使得ADC药物向前线探索成为必然趋势^{[21, 22]}。DESTINY-Gastric02在二线治疗中纳入西方HER-2阳性胃癌人群接受DS-8201单药治疗，截止2021年11月8日79例患者中确认的ORR为41.8%，中位PFS和OS分别为5.6个月和12.1个月。在药物安全性方面，备受关注的间质性肺炎发生率为10.1%（8/79），其中发生5级间质性肺炎的患者有2例^[23]。二线治疗的数据在DESTINY-Gastric01的对比下显得并不亮眼，有可能与东西方的胃癌微环境存在一定差异有关。也让我们更加期待后续在中国人群中的DESTINY-Gastric06桥接和DESTINY-Gastric04的二线随机对照试验的结果。

此外，新型ADC，包括双抗ADC-ZW49^[24]，ISAC-XMT-2056^[25]，以及靶向HER-2的新型T细胞疗法TAC01-HER2等^[26]，今年也在HER-2阳性胃癌领域报告了初步临床结果，未来关于HER-2阳性胃癌的全程治疗模式将会不断发生改变，患者的生存预后还有很大的改善空间，相关耐药机制有待基础和转化研究的进一步探索。

Claudin18.2可以说是近年胃癌靶向治疗的明星分子，无论是抗Claudin18.2的抗体还是CAR-T细胞治疗均显示出一定的治疗作用。CAR-T细胞疗法为胃癌以及实体瘤细胞治疗领域带来前所未有的突破。公布在Nature Medicine上中期研究数据结果显示在二线及以上的消化系统肿瘤中ORR达到48.6%，胃癌的ORR高达61.1%，DCR为83.3%，中位PFS和OS分别为5.6个月和9.5个月，在接受过PD-1/PD-L1抑制剂的患者中也显示出较高的疗效，并且研究队列中未出现3级及以上的CRS反应，整体安全可控^[27]。新型的治疗方法的出现为Claudin18.2阳性的胃癌患者带来新的希望。而近年来，围绕着Claudin18.2的药物角逐愈发激烈，多种ADC、双抗类产品均在展开早期临床研究。相信不久的将来针对Claudin18.2阳性胃癌的治疗模式也会发生很大变化。另外，靶向FGFR,CMET等靶点的临床试验也正在积极进行中。

在分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势。除HER-2和Claudin18.2之外，胃癌的靶向治疗已经进展到多靶点时代。为在短时间内探索出多个适合晚期胃癌的精准靶向治疗药物，新型临床试验设计是非常重要的。例如今年ESMO上韩国研究者报告的一项K-Umbrella胃癌研究结果，采用标准治疗对照的伞式设计^[28]，采用免疫组化（IHC）和原位杂交（in situ hybridization）技术，旨在探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药物，包括EGFR队列、PTEN队列、NIVO队列等，主要终点是对照组和生物标志物组的PFS。尽管这项研究是阴性结果，但也有很多值得思考的地方以及改进的空间。包括平台试验的设计改进、生物标志物的筛选手段选择，以及如何从海量的测序数据中挖掘出哪些靶点在胃癌的发生发展中起主导作用，都是未来胃癌精准靶向治疗面临的挑战。

既往早期胃癌治疗以传统追求肿瘤根治的开腹标准胃切除和淋巴结清扫手术为主。近年来，针对早期胃癌所实施的外科治疗逐步转变为以内镜及腹腔镜机器人为代表的微创手术，以及在肿瘤根治条件下最大限度地保留胃的正常解剖和生理功能以改善治疗后病人生活质量的功能保留性胃切除术。前哨淋巴结导航手术是基于前哨淋巴结定位的新型微创手术，可以防止不必要的淋巴结清扫，减少相关并发症，在保证肿瘤切除的前提下提高患者生活质量。然而，当前关于前哨淋巴结活检用于早期胃癌治疗的尚存在争议。2022年韩国开展了一项随机临床研究（SENORITA），比较了腹腔镜前哨淋巴结导航手术(LSNNS)和腹腔镜标准胃切除术(LSG)围手术期并发症、长期生存率和生活质量。在3y-DFS方面，LSNNS组未显示出与LSG组的非劣效性，但3y-DSS和3y-OS无差异，且LSNNS的长期生活质量和营养状况优于LSG^[39]。在特定的早期胃癌患者中，LSNNS可能是替代LSG的另一种手术选择。目前相关研究有限，有待更多高质量的临床研究。

随着近年来对手术安全和并发症规范化诊断、登记的推广，我国胃肠术后并发症的规范化诊断和治疗取得长足进步。中国胃肠肿瘤外科联盟在2018年发布了《中国胃肠肿瘤外科术后并发症诊断登记规范专家共识》，建立了相应的标准化登记系统，并在此基础上启动了PACAGE研究，由北京大学肿瘤医院季加孚教授和李子禹教授牵头、全国20家胃肠中心共同参与。结果显示^[40]，胃癌并发症发生率为18.14%。胃癌手术最常见的术后并发症是腹腔感染（7.22%，包括吻合口漏）及呼吸道感染（3.92%）。该研究首次报告了我国多个代表性中心的胃癌术后腹部并发症的横断面流行病学概况，可作为基准为后续研究和政策制定提供参考。

多种群全基因组关联研究鉴定出胃癌77个显著突变基因（SMG），包括ARHGAP5和TRIM49C，并确定了不同亚型胃癌的特异性驱动因素，包括PIGR和SOX9在弥漫型胃癌（DGC）中富集，SMG因EB病毒感染状况和人种而异，以框内剪接改变为特征的非蛋白截短型CDH1突变，特异地常见于散发性DGC病例中，而在具有东亚血统的胃癌患者中，饮酒或代谢与RHOA突变相关^[45]。基于中国胃癌患者整合蛋白和基因组分析中显示，ARIDIA突变与DGC和肠型胃癌（IGC）之间的差异预后相关，ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和UGT2B17被确定为中国胃癌人群中高度缺失的基因^[46]。

一项研究基于表观遗传学验证微小RNA相关基因（MIRcor）和DNA甲基化相关基因（METcor）异常频率显著协同调节的前提下定义了 4类胃癌分子亚型，包括：1）1型胃癌的特征是细胞增殖和转化途径上调，预后良好，受突变驱动，对5-氟尿嘧啶（5-Fu）和紫杉醇敏感；2）2型胃癌的特征是预后中等，并从阿帕替尼和顺铂中获益更多；3）3型胃癌特征是配体-受体形成相关途径上调，预后不良，免疫抑制表型，对化疗（如5-Fu、紫杉醇和顺铂）和靶向治疗药物（阿帕替尼）有耐药性，对达沙替尼敏感；4）4型胃癌特征是免疫激活表型，肿瘤分期晚期，从免疫治疗中获益更多，预后最差^[47]。

另一项基于代谢组学的分类模型将胃癌分为三种肿瘤特异性亚型：T1（HER2+MIB+CD3+）、T2（HER2-MIB−CD3-）和T3（pEGFR+）型，以及三种间质特异性亚型：S1（FOXP3-）、S2（HER2-MIB-CD3-）和S3（HER2+MIB+CD3+FOXP3+）型。T1型（HER2+MIB+CD3+）的特征是高免疫细胞浸润、EB病毒（EBV）感染，高微卫星不稳定性（MSI），UICC早期阶段，核苷酸代谢和良好的预后；T2型（HER2−MIB−CD3−）的特征是免疫细胞浸润低，无EBV感染，MSI低，UICC晚期阶段和预后不良；T3型（pEGFR+）特征以高pEGFR表达为特征。

替代启动子负载（APB）高表达胃癌表现出T细胞溶解活性降低，并表现出免疫功能减退的特征，与APB低表达胃癌相比，APB高表达胃癌接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的无进展生存期（PFS）明显较差^[48]。数字空间剖面分析和单细胞RNA测序表明，ICI的疗效与α-SMA阳性成纤维细胞中ACTA2的低表达有关^[49]。肿瘤浸润免疫细胞（TⅡC）的密度和空间组织的预测价值显示通过考虑CD4+FoxP3−PD-L1+、CD8+PD-1−LAG3−和CD68+STING+细胞的密度以及CD8+PD-1+LAG3−T细胞的空间定位来建立多维TⅡC信号，TⅡC特征能够预测胃癌患者对抗PD-1/PD-L1免疫疗法的反应和患者生存率，非胃印戒细胞癌（GSRCC）相比，GSRCC肿瘤免疫微环境内的CD4+和CD8+T细胞都难以动员，这进一步损害了B细胞的正常功能，CXCL13的表达可以预测胃癌患者对ICI的疗效^[50]。基于ICI治疗的患者样本结果和转录组数据，人工智能构建的NetBio模型能准确预测胃癌ICI疗效，且NetBio的预测优于基于其他常规ICI治疗生物标志物的预测，如ICI靶点或肿瘤微环境相关标志物^[51]。

基于CT使用人工智能深度学习的模型在预测局部晚期胃癌（LAGC）患者新辅助化疗（NACT）耐药性方面显示出良好的性能^[52]。AKAP-8L通过调节SCD1介导的外细胞的干性来促进胃癌化学耐药，AKAP-8L可能是克服胃癌化疗耐药的一种新靶点^[53]。CNN1hi-CAFs介导的基质硬化调节力学微环境在胃癌5-Fu耐药机制中的发挥关键作用，表明靶向CAFs可能为克服胃癌耐药提供一种新的选择^[54]。细胞内MUC20v2MUC20通过维持线粒体钙稳态赋予胃癌细胞化疗耐药的潜能^[55]。

近年来通过对影像组学的深入探索，有效提高了胃癌诊疗的精准性。Zhu等^[56]纳入五个中心2348例早期胃癌（EGC），通过机器学习构建了准确性更高的淋巴结转移预测模型（XGBOOST）。联合原发灶和淋巴结或瘤周区域影像组学特征的多视角学习方法，可提供预测胃癌淋巴结转移准确性^{[57, 58]}。另一项研究^[59]开发影像组学模型用于预测隐匿性腹膜转移（OPM），对腹膜转移的预测效能显著高于临床模型，有助于对腹膜转移高危病例实现早诊。近来有许多研究表明，18FDG PET/CT有时可能不是胃癌成像的最佳选择，而[68Ga]Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT有很大的潜力。国内一项研究^[60]比较胃癌原发灶和转移灶68Ga -FAPI PET/MR和18F-FDG PET/CT成像的SUVmax值，发现前者示踪剂摄取水平更高且对原发肿瘤、腹膜、淋巴结、肝脏及骨转移的的检测能力均优于后者。

影像组学用于评估治疗的疗效，可为个体化治疗提供有价值的信息。研究^[61]发现影响的动力学参数（如Ktrans、Ve和Kep等）能有效预测胃癌对新辅助化疗的病理反应。且多参数影像组学模型和多序列联合模型的应用可显著提高疗效预测判断的能力，且与总生存及无进展生存之间存在良好的相关性^{[62, 63]}，而胃癌新辅化疗治疗有效和反应不良的患者，基线原发灶图像体素强度分布和纹理复杂度存在显著差异^[64]。这些研究提示影像图像的特征识别在胃癌新辅助治疗的疗效评估方面具有较大优势。Huang等^[65]建立影像组学-临床结合模型预测食管胃结合部腺癌新辅助化疗后的病理完全缓解，表现出更好的区分能力（训练集AUC: 0.838; 验证集AUC: 0.902）。近期一项多中心大样本研究结果显示，在训练组及各验证组中，联合预定义和深度学习特征以及cT分期建立的模型，预测新辅助化疗后反应良好的AUC可达0.800^[66]。Huang等^[67]通过2272名胃癌患者数据开发基于CT的影像组学评分（RS），发现抗PD-1免疫治疗患者中，低RS组的客观反应率（60.9%和42.9%）明显高于高RS组（8.1%和14.3%）。

随着影像组学的发展，通过影像组学分析来预测患者疗效和预后也取得了一定的进展。国内一项研究^[68]开发了基于术前CT图像的多任务深度学习模型，可较好的预测胃癌腹膜复发转移的风险和无病生存（DFS）的时间，并证实辅助化疗可显著改善腹膜复发风险高和DFS短的患者的预后，为术后辅助治疗的选择提供了有价值的信息。另一项研究^[69]纳入三个中心642名胃癌患者数据，构建了影像学免疫抑制评分系统（RISS），可用于预测患者的预后及哪些患者有可能从辅助化疗中获益。

近年来，随着诊断和治疗癌症的新型纳米粒子的开发，纳米医学领域取得了前所未有的进展，量子点、碳纳米管、金属纳米粒子、树枝状大分子等纳米粒子已被开发应用^[70]，并在胃癌的早期诊断与综合治疗中多有应用。诊断方面，量子点、氧化铁纳米颗粒和金纳米颗粒等纳米颗粒因其体积小、可定制的表面特性和保留效果而在胃癌成像中提供了许多优势，越来越多的研究将传统的消化道肿瘤成像方法与纳米颗粒相结合，显著提高了早期诊断率和分期准确性^[71]。治疗方面，联合纳米技术术中导航技术提高了肿瘤边缘的敏感性和分辨率，并具有更高的组织渗透性^[72]。国内研究表明碳纳米颗粒悬浮引导淋巴造影，可以提高淋巴结清扫精准度，可作为远端胃切除术中常规淋巴结清扫的替代方法^[73]；而纳米技术联合化疗可有效提高疗效并降低毒副作用，纳米技术可提高靶向治疗中递送药物的生物利用度，从而提供了恶性肿瘤新的治疗途径。