血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)是一组由于von Willebrand因子(VOI1 Will ebrand factor，vWF)先天性缺陷而导致的出血性疾病，是常见的遗传性出血性疾病之一。发病率约为3~4／10万。根据vWD的临床表现、病理生理、分子致病机制和治疗特点，把vWD分为三型：1型、2型、(2A，2B，2M，2N)及3型。1型和3型是vwF量的缺陷，2型是vWF质的异常。
诊断思路
    病史要点
    1．既往史 自幼可有出血史，出血有随着年龄增长而有减轻的趋势。由于本病大部分是常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，因此要注意患者的家族史。注意患者家族成员中是否有类似出血的病史。
    2．发病情况及症状大多数患者有出血倾向。由于vWF在血小板黏附中起重要作用，因此，主要为皮肤黏膜出血。患者自幼即有出血，部分患者出生时脐带出血不止，也有患者成年后手术时才发现本病。出血倾向随着年龄的增加而减轻。常见的出血部位是鼻出血、牙龈出血及皮下出血。女性也可表现为月经过多和产后大出血。常见的内脏出血为胃肠道出血。肌肉关节出血少见。不同类型的vWD出血症状轻重不一，这与疾病的类型、vWF的质量以及因子
    Ⅷ活性(F
    Ⅷ ：C)的水平有关。重型常为纯合子型，出血多较严重；中型和轻型多为杂合子型，出血常较轻微，甚至不出血。
    查体要点
    可有皮肤黏膜出血如鼻出血、口腔牙龈出血、皮肤瘀斑以及皮下血肿。可伴有贫血。一般无关节、肌肉出血表现。

    血管性血友病(vWD)是一种遗传性出血性疾病，其临床特点为自幼即有出血倾向，出血时间延长、血小板粘附性减低，对瑞斯托霉素(Ristocetin)诱导的血小板凝集功能减弱或不凝集。血浆中vorl willebrand因子(vWF)缺乏或分子结构异常。正常人血浆因子
    Ⅷ 由低分子量的因子
    Ⅷ ：c和高分子量的vwF组成蛋白复合物。本病患者的基本缺陷是vWF合成有障碍，因而出现血小板粘附性降低、血小板对瑞斯托霉素不发生凝集反应，半数以上患者
    Ⅷ ：c也下降。本病是常染色体显性遗传，个别亚型呈隐性遗传，男女均可患病。

出血倾向是本病的突出表现。与血友病比较，其出血在临床上有以下特征：
    ① 出血以出血、出血也较常见；
    ② 男女均可发病，女性青春期患者可有出血；
    ③ 出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；
    ④自发性出血相对少见， 由此致残者亦少。

【病因】
    vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，生理功能：
    ①与F
    Ⅷ：C以非共价键结合成vWF-F
    Ⅷ ：C复合物， 即F
    Ⅷ 。vWF增加F
    Ⅷ ：C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；
    ②vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，vWF的一端与血小板糖蛋白
    Ⅰb结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮；
    ③vWF可与血小板糖蛋白
    Ⅱb／
    Ⅲa结合，诱导血小板聚集。vWF基因位于12号染色体短臂末端， 当其缺陷时，vWF生成减少或功能异常，伴随F
    Ⅷ：C中度减低，血小板黏附、聚集功能障碍。获得性血管性血友病涉及多种发病机制。最常见的是产生具有抗vWF活性的抑制物，主要为IgG；其次为肿瘤细胞吸附vWF，使血浆vWF减少；另外，抑制物可与vWF的非活性部位结合形成复合物，加速其在单核-巨噬细胞系统的破坏。

    (一)出血时间BT延长是vWD最常见的实验室异常， 阿司匹林耐量试验多呈阳性。口服阿司匹林0．6g后2小时及4小时测BT， 比服药前延长2分钟以上为阳性。
    (二)血小板黏附试验多数患者血小板黏附功能减低。
    (三)瑞斯托霉素血小板聚集试验(RIPA)患者衄小板对瑞斯托霉素的诱导不产生聚集，为vWD的特异性诊断试验之一。
    (四)vWF抗原(vWFAg)测定在多数vWD患者降低。
    (五)F
    Ⅷ：C活性测定多数患者F
    Ⅷ：C活性中度降低。

    常规检查
    (1)血常规：血小板计数正常，部分患者因长期出血可有小细胞低色素贫血(缺铁性贫血)。
    (2)出、凝血象
    1)出血时间延长是本病的重要表现。阿司匹林耐量试验可阳性，有助于诊断本病。
    2)活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTY)和F
    Ⅷ测定：vWD患者常有ATPP延长和F
    Ⅷ缺乏，易于和血友病A混淆。
    3)vWF：Ag定量测定：常明显降低。
    4)F
    Ⅷ ：C降低，凝血酶原消耗时间可缩短。
    5)vWF：瑞斯托霉素辅因子：大多数患者降低。
    6)瑞斯托霉素(ristocetin)诱发血小板聚集反应(fistocetin—induced platelet agglutination，RIPA)：vWD患者血小板对Ristocetin诱导的聚集反应常无反应。
    2．其他检查  本病外周血涂片血小板形态正常，可以和巨大血小板综合征鉴别。

    
    ① 有或无家族史，有家族史者多数符合常染色体显性遗传规律；
    ② 血小板计数和形态正常．出血时间延长或阿司匹林耐量试验阳性，血小板黏附功能减低或正常，瑞斯托霉素诱导血小板聚集障碍；
    ③ vWFAg、F
    Ⅷ ：C活性减低；
    ④ 排除血小板功能缺陷性疾病。

诊断流程
    诊断流程见图18-1。

鉴别诊断
    1．血小板无力症是常染色体隐性遗传，由于GP
    Ⅱb／
    Ⅲa缺陷所致。血块退缩不佳。血小板黏附功能正常，对ADP等无聚集反应，而对瑞斯托霉素的聚集反应正常。
    2．巨大血小板综合征(Bernard—Soulier syndrome，BSS) BSS和vWD在临床表现以及部分实验室检查都有相似之处。鉴别点在于BSS外周血涂片存在巨大血小板，血小板可以减少，vWF：Ag正常，是由于GP
    Ⅰb缺陷引起。
    3．血友病A部分患者有深部血肿和血友病A相鉴别。血友病A患者常是伴性隐性遗传，出血时间(bleeding time，BT)、RIPA、vwF：Ag和vWF多聚体分析正常可与vWD鉴别。
    4．与继发性vWD鉴别获得性vWD与先天性vWD有相同之处，但无家族史，发病前无出血史，多有基础病存在(免疫性疾病如系统性红斑狼疮等；B细胞肿瘤如多发性骨髓瘤、淋巴瘤；恶性肿瘤；骨髓增生性疾病等)，发病年龄多为中、老年人。检测vWF也有异常，输注冷沉淀物或血浆可使vWF迟缓性升高，但升高后很快被清除。治愈基础病可使本病缓解和痊愈，少数可自然缓解。

治疗
    常规治疗有以下几点。
    1．替代疗法替代疗法是治疗vWD出血的主要措施。一般选用新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)或者冷沉淀物(cryoprecipitate，CPT)以及
    Ⅷ因子浓缩物(
    Ⅷ：C)。FFP中含所有的vWF多聚物。CPT中含F
    Ⅷ／vWF及纤维蛋白原，且vWF含量较FFP高5～l0倍，能缩短出血时间及提高
    Ⅷ：C，因子
    Ⅷ：C浓缩物能提高
    Ⅷ：c，但不能纠正出血时间。能够减少输注体积，易于储存，且纤维蛋白含量低。
    血浆剂量一般为首次10ml／kg，但控制出血所需体积大，限制了它的使用。
    冷沉淀使用方法，在vWD患者大手术前按F
    Ⅷ50U／kg给予(使血浆中F
    Ⅷ水平达到100％)，随后可每12小时输注半量。中度vWD患者术后24小时给冷沉淀，此量可达较好的止血目的。
    对1-脱氨基-8-右旋精氨酸加压素(1-deamino-8-d-arginine vasopressin，DDAVP)治疗效果不佳的vWD患者可改用vWF-
    Ⅷ因子浓缩物治疗。对于大多数急性失血、拔牙的vWD患者，输注1个剂量的浓缩剂，可提高血浆vWF：Rco 50％ ，便可达到治疗效果，但对患有严重vWD患者进行外科手术时，首次剂量要使血浆vWF：Rco提高到100％ ，随后用半量，每12小时给药1次，使vWF：Rco维持在50％ 以上，对于中度vWD的患者剂量可稍减。
    2．DDAVP为人工合成的加压素衍生物，无血管加压素的加压作用，却有很强的水潴留效果，可使内皮细胞释放F
    Ⅷ 、vwF与纤溶酶原活化剂，亦可直接导致轻度的血小板活化，增强其黏附能力。剂量为0．3～0．5g／kg，用30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉注射，每12小时一次。
    3．其他治疗对于女性患者出现月经过多，可口服雌孕激素，低剂量的雌激素黄体酮丸可降低子宫内膜增殖，足以控制轻度的月经量过多。如低剂量效果不佳可试用高剂量。局部出血可以采用加压止血，鼻出血及时填塞，以及可以采用明胶海绵、凝血酶等药物止血。本病禁用水杨酸类药物等影响血小板功能的药物。

    本病病程长，但出血可以随着年龄增加而减轻。虽然出血多表现为出血，但需要注意出血。

预后评价
    本病病程长，但出血可以随着年龄增加而减轻。虽然出血多表现为出血，但需要注意出血。

    在vWD的诊断中不同的检测方法对于本病的诊断价值不一。有研究表明vWF胶原结合分析实验操作简便、重复性较好，且在诊断价值上不低，因此可在常规vWD的诊断分型中可替代其余检测方法。

    1．有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性或隐性遗传规律。
    2．临床有黏膜、皮肤、内脏皮肤、内脏皮肤、出血时间：采用出血时间测定器(template)按lvy法测定，结果延长。
    2．血小板滞留(retention)试验：采用Bowie法结果异常，而其他方法可以正常。
    3．AFFF延长或正常。
    4．FVIII：C与FVIII：Ag减低或正常。
    5．vwF：舷减低或缺如，2型患者结果正常或轻度减低。
    6．vWF的Ristocetin辅因子(vWF：Rco)活性减低，2B型可以正常。
    7．RIPA减低，但2B型和血小板型反而增高。
   
    (四)实验室分型检查
    1．vWF：Ag的交叉免疫电泳：除1型正常外，其他类型可出现异常免疫沉淀图形。
    2．低浓度(Ristocetin浓度<1．0mg／ml)RIPA减低，2B型和血小板增高。
    3．FVIII与vwF结合试验：2N型患者血浆vwF与正常FVIII结合力明显下降或缺如。
    4．vwF： 多聚体分析：1型多聚体分布正常，2A型高分子和中分子多聚体均缺如，2B型高分子多聚体缺如，但存在部分中分子多聚体，2M和2N型多聚体分析正常。
   
    (五)各型特征根据最新的分型标准，将vWD分为vwF量的减少(1型和3型)和质的异常(2型)两大类(表11-11)。型为vwF部分减少，3型是重型，vwF极度减少或缺如。2型具体地又分为下列几个亚型。

    2A型：vwF多聚体分析显示，缺乏大分子和中分子vwF多聚物，因此患者vwF和小板膜糖蛋白Ib(GPIb)的结合力下降。BT、RIPA和vwF：Rco均下降。
    2B型：v F和血小板膜GPlb的结合力增强，因此低浓度Ristocetin诱导就可以引起血小板的明显聚集。大分子vwF多聚体缺乏，但存在部分中分子多聚体。BT、vWF：Rco下降。
    2M型：v F诱导的血小板聚集率下降，但大分子和中分子vWF多聚体含量正常。患者BT、RIPA和vWF ：Rco均下降。
    2N型：其临床表现非常类似于轻型血友病A。vwF多聚体分析、BT、RIPA、vWF：Rco均正常。但vwF和FVIII结合力明显下降或缺如。
    另外，还有血小板型vWD，系血小板膜GPIb结构异常所致。
    AD：常 色体显性，AR：常染色体隐性，DDAVP：1-去氨基-8-左旋精氨酸加压素。

疗效判断标准
    国内外尚未见有关本病疗效标准的探讨和确定。但根据本病患者出血主要由于vWF：Ag量与质异常和
    Ⅰ~
    Ⅷ：C活性的减低，提出在患者接受冷沉淀输注和DDAVP治疗时测定出血时间、vWF：Ag和FVIII：C来评估疗效，判断是否达到止血的需求(表11—
    12)。

内科学（第7版），陆再英、钟南山，人民卫生出版社，2009年
今日临床丛书——血液疾病诊断流程与治疗策略
临床疾病——诊断与疗效判断标准
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