组织细胞疾病是一组由外在的刺激或内在的细胞异常引起的单核．吞噬细胞系统疾病，多发生于儿童期。对组织细胞疾病的认识在过去很长的一段时间里停留于对各种临床表现的描述，而缺乏对单核。吞噬细胞系统本质的阐明，以及疾病病因和发病机制的探讨，分类很混乱。随着医学的进步，尤其是免疫学和分子生物学技术应用于组织病理学后，对组织细胞疾病的认识逐渐明确清晰。
    1981年，Groopman JE等在病理生理研究基础上将组织细胞疾病分为：反应性、贮积性、肿瘤性。这种分类中：
   
    ①反应性疾病分为结核杆菌、真菌、寄生虫、病毒等已知病因的疾病和未知病因的疾病如：家族性噬血细胞性淋巴组织增多症、窦性组织细胞增生性巨大淋巴结病等。
   
    ②贮积病是由于脂质代谢障碍致脂质在-吞噬细胞中沉积，导致在组织中含量增多。
   
    ③肿瘤性疾病包括：急性单核细胞白血病(M₅)，慢性粒单核细胞白血病(CMML)，组织细胞淋巴瘤，恶性组织细胞病。
    随着对单核．吞噬细胞(组织细胞)特别是朗格汉斯细胞认识的加深，1987年提出了组织细胞病的三分类：
    Ⅰ类：朗格汉斯细胞组织细胞增多症。
    Ⅱ类：非朗格汉斯细胞的单核一吞噬系统的组织细胞病，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(家族性和散发性)和感染相关性噬血细胞综合征。
    Ⅲ类：恶性组织细胞病，包括M₅，恶性组织细胞病和真性组织细胞淋巴瘤。
    基于组织细胞疾病发生机制和疾病的生物学行为，1997年，Favara BE等发表了由世界卫生组织(WHO)的组织细胞／网状细胞委员会的病理及／小儿血液专家提出的组织细胞疾病分类方案，以下简称为Schmitz-Favara分类(表10-20)。

    在Schmitz-Favara分类中组织细胞由抗原处理细胞(单核．吞噬细胞)和抗原提呈细胞(树突细胞)组成。最受关注的是取消了定义不明的组织细胞淋巴瘤和恶性组织细胞病，而将组织细胞肉瘤(histiocytic sarcoma)作为单独一类列出。
    1966年，Rappapo等将肝、脾、骨髓、淋巴结等造血组织系统性肿瘤性增殖，呈致死性转归的疾患称为恶性组织细胞增生症(malignan thistiocytosis，MH)，简称“恶组”。Rappaport概念中的“组织细胞”是形态学水平的认识，他将所有大的淋巴细胞(包含真正的组织细胞)均称为组织细胞。随着免疫学与分子生物学技术的发展，对“组织细胞”实质的认识有了很大的变化。在既往“恶组”病例中，除个别病例为B细胞来源外，大多数为T／NK细胞淋巴瘤或间变性大细胞性淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，真正来源于单核一吞噬系统的“恶组”是极为罕见的。亚洲病例以外周T细胞淋巴瘤，T／NK细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤多见，个别病例也可以是B细胞性的大细胞淋巴瘤，在欧美则多为间变性大细胞性淋巴瘤。
    真正来源于单核一吞噬系统的恶性组织细胞性疾患是极为罕见的。诊断应严格按照免疫表型和基因重排的标准：
   
    ①免疫表型：T和B细胞相关抗原阴性，表达单核细胞-吞噬细胞起源的相关抗原，包括髓单核细胞抗原(CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD33、溶菌酶)，单核一吞噬细胞抗原(CD36、CD68、MAC2387、α₂-抗胰蛋白酶、α₁-抗胰凝乳蛋白酶)，其他细胞系相关的抗体，如单核一吞噬细胞的反应性细胞[HLA-DR，CD41，CD43，CD45RO，CD45(LCA)，CD74]。
   
    ②基因重排：B细胞免疫球蛋白和T细胞受体基因重排阴性。Ig和TCR基因重排偶可发生在B或T细胞之外的其他细胞系，理解为细胞系交叉的重排或涉及多能干细胞。
    这里将讨论噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
    噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH)简称噬血细胞综合征(hemophagoeytic syndrome，HPS)，是一组单核一吞噬细胞系统反应性疾病，主要临床表现是长期发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及中枢神经系统症状，病理特征为组织细胞非恶性增生伴吞噬血细胞现象，死亡率较高。根据基础病因的不同，噬血细胞综合征分类如表10-21。

    目前研究显示，HLH是由于各种遗传性或获得性因素存在导致免疫功能缺陷，从而对某些病毒、细菌等感染失控，组织细胞．吞噬细胞过度增生与活化，活化的吞噬细胞导致组织浸润并产生大量TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等细胞因子，这些细胞因子造成组织损伤，引起HLH的一系列临床表现。NK细胞和细胞毒性T细胞活性减低或缺乏是各类HLH的共同特点。家族性和散发性HLH是常染色体隐性遗传疾病。瑞典统计的发病率为每年1．2／100万儿童(约1：50 000活产婴)。继发性HLH发病率没有确切统计，根据目前资料发病率高于以往估计范围。
诊断思路
   
    (一)病史要点
    1．70％原发性HLH在出生后一年发病，甚至可在出生前发病，出生时即有临床表现。但也有迟至8岁以后发病者，成年发病亦不能排除原发性HLH。在同一家族中，病例发病年龄相似。散发性HLH病例的家族史为阴性。免疫缺陷综合征相关性HLH和继发性HLH可发生于各年龄阶段，为散发病例。原发性和继发性HLH常被各种感染诱发。
    2．噬血细胞综合征典型临床表现为高热，可表现为弛张热、稽留热或不规则热。
    3．部分病例伴皮疹，皮疹无特征性，常为一过性且伴高热。
    4．中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、抽搐，第
    Ⅵ或第
    Ⅶ对脑神经麻痹、偏瘫或全瘫、失明、意识障碍等。中枢神经系统受累是噬血细胞综合征的高危指标。
    5．肺部症状多为肺部淋巴细胞及吞噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。其他非特异性症状有全身不适、乏力、食欲减退等。
    6．新生儿期噬血细胞综合征症状不典型，常无高热，以脏器功能受损为主。继发性噬血细胞综合征除有以上症状外，可伴有继发相关性因素所致的表现。
    7．噬血细胞综合征病情发展迅速，如果未得到及时合理治疗死亡率极高。
   
    (二)查体要点
    1．常见体征包括皮疹、黄疽、进行性加重的肝脾肿大，约有一半患儿淋巴结大，甚至有巨大淋巴结。
    2．神经系统体征包括前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、共济失调等，非特异性颅内压增高症状及脑膜刺激症几乎出现在全部儿童患者中。

出血、萎缩和(或)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。
    (10)病理检查：主要发现是在单核一吞噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，吞噬最多的是红细胞，有时也吞噬血小板和白细胞。受累器官以肝脾、淋巴结、骨髓、脑、脊髓多见；还可见于甲状腺、肺、心、肠、肾和胰腺。肝脏活检可在肝门胆管区发现大量淋巴细胞，少数组织细胞浸润，这种组织学所见类似于成人的慢性活动性肝炎，婴儿患者见此改变支持原发性HLH的诊断。
    2．其他检查    继发性HLH实验室检查与原发性HLH类似，根据情况进一步作病毒学-EBV、CMV、HSV等检测，以及相关疾病检查。考虑遗传因素可行染色体检查、流式细胞仪检测查穿孔素表达等。分子生物学检测是诊断的金标准，但国内尚不能在分子基因水平上做出诊断。

神经系统感染(神经系统症状，但这些表现并不是特异性的。在免疫系统功能正常的感染性疾病患者中亦可出现类似症状，但与HLH患者相比通常症状较轻。进行性脏器肿大、血细胞数以及生化指标异常高度提示HLH。其他血液系统良、恶性疾病也常出现感染或肠道感染伴有高热，发热可在几天或几周后自发降低，血细胞减少也可有短期改善。一些患者仅表现为严重肝脏功能异常或中枢神经系统症状，易误诊。婴儿期发病者可仅表现为脏器肿大、肝功能异常或高三酰甘油血症。新生儿期发病者通常无明显发热，仅出现血细胞减少。特征性实验室指标高脂血症、铁蛋白及低纤维蛋白原血症可出现较晚。特别要提出的是：起病时并非总能找到噬血细胞，连续行多部位骨髓检查可能有助于诊断；也可考虑从其他器官获得标本，如肝脏、脾脏活检，脑脊液检查等。必须注意对可疑患者进行随诊。
    虽然家族性噬血细胞综合征的发病率不高，但是继发性噬血细胞综合征并不少见。由于对疾病认识不足，临床表现差异很大，并且限于实验室检查水平，目前诊断困难。能够在疾病的早期考虑到本病的可能，并做相关的检查，减少误诊、漏诊，使患者得到及时合理的治疗非常重要。
诊断步骤
    诊断步骤见图10-26。

神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射。维持治疗：(是早期治疗的延续，目的在于保证疾病在9～40周处于非活动期)。
   
    ①依托泊苷：150mg／m²，每2周1次，静脉滴注。
   
    ②地塞米松：每2周10mg／m²，用3天。
   
    ③环孢素：目的浓度200mg／L。
   
    (二)治疗注意点
    噬血细胞综合征虽然属反应性疾病，但疾病进展十分迅速，死亡率高。确诊后应立即开始治疗，甚至不完全符合诊断标准时也可以在进一步观察病情的同时开始治疗。治疗时严密监测临床症状和实验室指标。通常在采用方案治疗2—3周后，临床症状和实验室指标有所好转，但如果存在持续全血细胞减少提示治疗无效或VP16导致的骨髓抑制，应做骨髓检查判断病情。如果治疗4周后没有效果，再继续同方案很可能无效。目前没有合适的补救方案，尽快进行SCT也许是唯一方法。没条件进行SCT者，可试用CHOP方案(多柔比星、环磷酰胺、环磷酰胺、长春新碱、长春新碱、达卡巴嗪)。亦有应用抗CD25抗体，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，肿瘤坏死因子-2α(TNF-2α)等治疗报道。复发是常见问题，可能表现为多系统症状或仅见于中枢神经系统。在这种情况下加强免疫抑制剂治疗可能有效，中枢神经系统受累者加用鞘注。VP16是非常有效的药物，特别是在EBV相关性HLH治疗中，但有继发AML／MDS风险，如果情况允许应避免长期应用。

    不经治疗的家族性HLH患者存活期约2个月，而在应用化疗后则大大改善了预后，有的患者经化疗后存活9年以上，但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HLH。根据HLHO4方案疗效总结，113例FHL儿童行异基因造血干细胞移植后3年存活率达55％。继发性HLH者的预后与原发病有关，可暂时自我缓解，可自行恢复，可于继发原因去除后消失，也可短期内进行性发展直至死亡。

最新进展与展望
    HLH不是一种单一病因的疾病，而是一组病因及发病机制错综复杂而临床表现类似的综合征，其许多分子学基础及其发病机制尚未完全阐明，诊断方法也还是排除性的，目前国内尚不能在分子基因水平上做出诊断。因此，继续深入研究HLH疾病相关基因突变，建立具有确定诊断意义的基因诊断方法和进一步提高治疗效果是今后努力的方向。

    1991年，Henter等代表组织细胞协会FHL研究组提出HLH的诊断指南(1991指南，见表10-22中A初诊标准部分)。随着对HPS发病的免疫学机制及分子免疫学异常认识的不断深化，对大量临床诊断病例的观察，组织细胞协会2004年在1991指南的基础上进行修订：五条标准之外又增加三条新标准：

   
    ①NK细胞活性降低或完全缺少。
   
    ②血清铁蛋白≥500mg／L。
   
    ③可溶性CD25(可溶性IL-2受体)≥2400U／ml，并将分子生物学诊断内容加入标准，在诊断标准中强调分子生物学诊断的重要性，只需具备一条即可确诊。
    因国内条件所限，1991指南在临床工作中有较好的操作性及实用性，可以作为基本诊断条件。
    2004诊断指南对HLH诊断做出明确指导，对HLH类型的诊断并无详细的说明。在临床工作中对符合诊断标准的患者应进一步确定类型，但临床上区分原发性HLH与继发性HLH非常困难，特别是与病毒相关性HLH鉴别。因为病毒感染不但与病毒相关性HLH有关，在家族性HLH患者也常有病毒感染，而且家族性HLH也常由病毒感染诱发。HLH阳性家族史及父母近亲婚配作为支持诊断的条件，但家族性HLH为常染色体隐眭遗传病，家族史常为阴性，增加了诊断的难度。一般认为在2岁前发病、NK细胞活性降低者多提示为家族性HLH，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HLH。在2～8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HLH处理。国外学者一致认为分子生物学异常是鉴别家族性HLH与继发性HLH的唯一手段。
    继发性HLH除掌握HLH诊断标准之外，还应该对原发病作出相应明确诊断。如EB病毒相关噬血细胞综合征(EBV-HLH)，应有EBV感染的诊断条件，EBV的VAC-IgM、VAC-IgG，EA、PCR等方法检测EBV基因组成成分。由塞迪埃克一东综合征(CHS)、格里塞利综合征(GS)，X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)继发的HLH除有HLH的症状外，通常有其他表现。CHS(先天性白细胞异常白化病综合征)一般在出现HLH之前会出现假白化病的表现：灰白头发、眼和白化病表现及RAB27A基因突变，XLP表现为男性患病，没有白化病，有SH2D1A基因突变。

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