大疱性表皮松解--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：—大疱性表皮松解―(epidermolysis bullosa，EB)由Koebner在19世纪晚期首次提出，用以描绘一种不留瘢痕的水疱性皮肤病。随后用于描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病，为一组典型的侵及皮肤基底膜区的疾病。内脏器官也可累及。临床上病情表现出极大的变异性。同时，基因杂合性也很明显，有常染色体显性和隐性遗传。异常的伤口修复可导致慢性损害和结痂，转移性癌也常见。目前，对本病的研究取得显著进展，其研究手段主要是通过分子克隆编码一些维持皮肤层次结构完整的关键蛋白基网。本病亦属于中医的— 天疱疮―范畴。

1 临床表现展开

临床表现：
1.单纯型大疱性表皮松解症(EBS) 是以大疱性表皮松解症家族的外显率高，且它最严重的亚型，疾病在出生时就表现明显。
至少有11种亚型的单纯型大疱性表皮松解症，其中7种为常染色体显性遗传。3种最常见亚型均为常染色体显性遗传，包括泛发性大疱性表皮松解症(Koebnet)、局限性大疱性表皮松解症(Weber Cockayne)和大疱性表皮松解症(Dowling Meata，表2)。随着年龄增长起疱可显著减少，有时可几个月不起疱，可能是随着患者年龄长大，大疱性表皮松解症：始于新生儿至婴儿早期，多见于手、足和四肢。也可见掌跖过度角化和脱屑。多不累及甲、齿和口腔黏膜。
(2)局限性大疱性表皮松解症：始于儿童时期或更晚，是最常见的一型。也可以到成人时才出现，表现为在高强度运动后出现大疱性表皮松解症：出生时即可见，是最严重的一型，水疱泛发全身，可累及口腔黏膜。婴儿期可出现明显的大疱性表皮松解症是惟一非角蛋白突变的单纯型大疱性表皮松解症，与Koeber型类似，但成人期出现大疱性表皮松解症在水疱形成后愈合常伴有瘢痕和粟粒疹形成。因锚丝
Ⅶ型胶原突变而致大疱性表皮松解症等。
(1)显性遗传型：Cockayne Touraine。病中，水疱多见下肢端，有大疱性表皮松解症：1985年，Hashimoto等报道一新生儿在每次的轻微损伤后，大疱性表皮松解症(JEB) 至少存在6种临床、亚型，最常见的有3型，Herlitz型、mitis型和泛发性良性大疱性表皮松解症中最严重的一型。出生时可见到泛发性水疱，伴严重的口周肉芽组织。甲常在早期脱失，再生时表现为皮肤黏膜脆性极高。幽门闭锁多合并有泌尿系统异常如皮肤累及。主要在四肢出现大小不一的水疱，躯干、头皮和面部也可累及。可持续至成人，伴有四肢、躯干和头皮部的浆液性或血性水疱和慢性损害。在温度升高时水疱增多增大。水疱萎缩性愈合是本型的特有表现。甲可出现严重的营养不良。常见有或无瘢痕性营养不良。水疱随年龄增长而改善，但贫血罕见。

2 病因和发病机制展开

发病机制：疾病的分子病理生理学；角蛋白多肽的突变位点与单纯性大疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系。D-M型角蛋白突变位于多肽中央螺旋杆区的氨基(1A)或羟基(2B)端，K型突变的位置较倾向于杆区的中央部分，w-c型突变位置经常或者位于杆区的非螺旋连接(L12)区，或位K5的前端。

1.单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遗传学基础单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变。功能研究显示这些突变导致了，疾病。此病基因定位于染色体12qllｖq13或17q12ｖq21，角蛋白K5和K14分别位于两个位点。因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺陷引起。已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点突变。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。最近发现，伴有肌营养小良的单纯性大疱性表皮松解症与一种角蛋白丝相关蛋白(plectin)突变相关。因为角蛋白基因及转录产物长度(1.8ｖ2.1kDa)较小，单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白突变的筛查大多由DNA测序来实施。特别是当可进行皮肤活检.角质形成细胞培养及mRNA提取时。如果一种抗体被用于诊断和分析，那么针对角蛋白多肽关键区域的一组抗体的产生可有利于将来的诊断。此外，随着形态-敏感胶电泳(CSGE)等方法的引入，可对DNA单个碱基的改变做出快速检测。对角蛋白基因突变的筛查现存也可变得更加简易了。此方法在涉及大量患者标本筛查时尤其有用。它也消除了对整条基冈或转录基因测序的需要。

2. 营养不良型大疱性表皮松解症(dystrophic)遗传学基础在正常皮肤，?型胶原分了形成反向二聚体，通过重叠的羧基末端连接起来。这种联结通过链内的二硫键加强。这种稳固的?型胶原分子侧向聚集形成锚原纤维。这样，?型胶原合成后，进一步装配成锚原纤维。因此，在转录或考译水平影响?型胶原合成或干扰其超分子装配成锚原纤维的突变都可表现为营养不良型大疱性表皮松解症。

对于HS-RDEB，目前发现患者?型胶原的两个等位基因的提前终止密码子(PTC)的突变基因有低水平表达，但考译的蛋白在其羧基末端被截断，不能装配成锚原纤维。这种与HS-RIDEB超微结构中完全缺乏锚原纤维的改变一致，这也可解释此型的特点皮肤极度脆弱。在轻型RDEB，等位基因可以编码全长的?型胶原多肽，但常发生错义突变从而改变了蛋白质的空间构象，因此影响了锚原纤维装配。

目前检测到显性遗传型大疱性表皮松解症的突变是发生在胶原分子内以重复Gly-X-Y氨基酸序列为特征的结构域的甘氨酸残基替代。甘氨酸替代使胶原三环结构不稳定，干扰了其分泌，并且使其易于在胞外降解。因此，甘氨酸替代的作用是在考译后水平。由于?型胶原是由三个相同的Ω ₁(?)多肽组成的同质二聚体，则1/8的三环分子是正常的。因此口可形成一些正常的锚原纤维，这与超微结构观察到的细锚原纤维和DDEB相对较轻的临床表现一致。除了经典的DDEB型外，两种临床亚型(胫前营养不良型大疱性表皮松解症和Bart综合征)中存在甘氨酸替代突变。

3.交界型大疱性表皮松解症(JEB)遗传学基础与前两型大疱性表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松解症显示很高程度的基因杂合性，目前认为至少六个不同的基因与其发病有关。在交界型大疱性表皮松解症(JEB)，水疱发生在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平。电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常。对大量致死性和非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽Ω ³、? ³和? ²的3个基因发生特异突变。最近，在交界型大疱性表皮松解症的一些亚型中检测到编码半桥粒其他成分的基因发生突变。例如，在一个大疱性表皮松解症合并幽门闭锁患者身上检测到编码表皮细胞特异性整合素Ω ⁶、? ⁴的亚单位? ⁴的基因突变。交界型大疱性表皮松解症中，临床表现较轻的全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症的患者显示编码180kDa的大疱性类天疱疮抗原2(BPAG2，亦称为X?型胶原)的基因突变。日前对交界型大疱性表皮松解症分子基础的认识强调半桥粒一锚细丝复合体的复杂性和在发病中的作用。

Herlitz型交界型大疱性表皮松解症，突变检测显示层粘连蛋白5每个基因均有突变(LAMA3、LAMB3和LAMC3，3个基因分别编码Ω ³、? ³和γ ²链)。发现大多数突变发生于LAMB3基因，存在着导致突变的两个热点区，即R42x和R635x。同时目前发现的所有突变均导致提前终止密码子的产生，从而通过反义介导的mRNA降解机制使相应的mRNA转录降至很低水平。非Herlitz型交界型大疱性表皮松解症也有层粘连蛋白5基因的突变。在某些病例，层粘连蛋白5基因的其中一个基因的突变是提前终止密码。然而，其他的基因突变是错义突变或框架内外显子跳跃突变，在这些病例中发现两个区域基因突变。这些研究显示带完整羧基末端的全长多肽能装配成三维分子。三维结构分子在锚细丝中有一定作用。

有一些患者的大疱发生在半桥粒内及其周同并且依其组织的超微结构的分类和临床病情严重程度被认为—假交界型―。半桥粒(HD)的主要组成成分主要是命名为HDlｖHD5的多肽。这些多从的异常很可能是交界型大疱性表皮松解症这些亚型的原因。根据超微结构的变化，在半桥粒水平发牛水疱的大疱性表皮松解症患者至少可分为3类。其临床表现不同于任何一类经典的大疱性表皮松解症。它们是全身营养不良性良性大疱性表皮松解症(GABEB)、伴幽门闭锁的大疱性表皮松解症(PA-JEB)和伴肌营养不良性大疱性表皮松解症(EB/MD)。在非致死性大疱性表皮松解症的特殊亚型即全身性营养不良性良性大疱性表皮松解症中，发现BPAG2基因发生突变。非致死性交界型大疱性表皮松解症的另一罕见亚型的特点为幽门狭窄和皮肤起疱为其首发症状，它是?整合素基冈的突变的结果。

【病因】

病因：大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大类(见表1)。真皮- 表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了临床上不同亚型间表现不同的分子基础。单纯型大疱性表皮松解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因KRT5和KRTl4突变的结果。交界型大疱性表皮松解症的组织松解发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白·层粘连蛋白5(1aminin)的3个多肽Ω ³、? ³和γ ²的基因发生特异突变。另外，在交界型大疱性表皮松解症的亚型中发现编码半桥粒组成成分的基因突变，包括编码Ω ⁶? ⁴整合素? ⁴亚单位基因的突变和编码18OkDa的大疱性类天疱疮抗原BPAG2，也称?型胶原基因的突变。营养不良型大疱性表皮松解症的组织松解发生在致密带下锚原纤维水平，目前只发现?型胶原基因(COL7A1)突变。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.为了正确诊断单纯型大疱性表皮松解症，需做皮肤活检。皮肤活检的超微结构分析可以明确皮肤中裂隙的位置，因此将单纯型大疱性表皮松解症同其他类型的EB区别开来。它也可进一步区别其他水疱性皮肤病，例如表皮松解性角化过度(EH)，它在病理上与单纯型大疱性表皮松解症相似，但侵犯表皮基底细胞上层而不是基底细胞层。在少数病例中，此方法也被用做产前诊断。现在对单纯型大疱性表皮松解症遗传学基础的理解使产前遗传学咨询成为可能，它可在孕早期进行，对胎儿的危险比皮肤活检小。

2.突变分析在大疱性表皮松解症产前诊断中的应用就遗传咨询、依据DNA的产前诊断和基因治疗而言，准确了解不同亚型营养不良型大疱表皮松解症的致病突变基因可用来解释一些问题。

(1)与患者关系较直接的是DNA的产前诊断，其最早可在妊娠10周时通过绒毛膜取样检查，或者在12ｖ15周时经腹壁羊膜穿刺术检查。对严重的营养不良型大疱性表皮松解症，可通过直接突变分析或遗传连锁分析进行产前DNA诊断。目前还没有发现证明基因杂合性的其他方法。以上办法已被用于有发生严重的致残性RDEB的30多家庭的DNA 产前诊断。这些遗传学知识也会为发展通过分裂球分析进行植入前诊断提供基础，这个技术进步可避免发现患病胎儿时必须终止妊娠。

(2)诊断和遗传咨询：营养不良型大疱性表皮松解症可以常染色体显性和常染色体隐性遗传的方式遗传。对有严重的致残性瘢痕的典型的HS-RDEB患者的诊断，即使临床上其父母未发病，通常也不难诊断。同样，垂直遗传起疱趋向和相对轻的瘢痕表现型，在几代人中有多位家庭成员受累，此时诊断显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症无疑。

临床上，在父母正常而患者表现较轻的诊断和确定遗传类型时比较困难。超微结构观察发现这些患者的皮肤虽有锚原纤维，但量少。常诊断为显性营养不良型大疱性表皮松解症。认为其乃一新的显性突变或亲代种系嵌合。就对患者个体的基冈咨询而言，这个诊断显然有重要意义。若他们的疾病真是一新显性突变，那么其后代的发病率是1/2。相反，隐性遗传性疾病其后代受累的危险大约和普通人群一样低，但除外近亲婚配。

对表现较轻，超微结构检测到铺原纤维，?型胶原免疫荧光染色阳性的几例患者基因突变和表现型的仔细鉴定提示其中许多是复合杂合子或隐性遗传的纯合性错义突变。例如，第1个证叫轻型营养不良型大疱性表皮松解症是?型胶原异常的事实揭示了纯合性错义突变，即在分子的羧基末端赖氨酸代替蛋氨酸(M2798K)。同样，其他病例，1个等位基因的错义突变，包括在胶原分子结构域的H-氨酸替代和另外一等位基因提前终止密码的突变，可引起轻型RDEB。最后，对100多家庭的调查发现显著的COL7Al突变，只有几例显示de noco显性突变，而且至少有一个是来自其母系。基于上述考虑，在遗传咨询时，将每一—新―病例考虑为隐性遗传较恰当，除非通过分子遗传分析证明是显性突变。依致病突变基因对营养不良型大疱性表皮松解症重新分类显然利于估计患病个体的子代受累的可能性大小。

(3)准确理解引起交界型大疱性表皮松解症的突变在遗传病咨询、DNA为基础的产前诊断和基因治疗方面有意义。产前诊断最早可在妊娠10周时通过绒毛膜取样检查，或者在12ｖ15周时经腹壁羊膜穿刺术检查。因为引起交界型大疱性表皮松解症基因杂合性的组合很多，并且由于至少7个不同的基因可引起不同类型的交界型大疱性表皮松解症的基因变化，同时又观察到热点突变更新，因而产前诊断必须依据发现两个突变的缺失或存在的直接证据。这些方法已被用于对许多有发生Herlitz型交界型大疱性表皮松解症危险性家庭的DNA 产前诊断。

(4) 中医病机和辨证中医认为本病多因先天亏损，胎元不足，禀赋不充，脾肾阳虚；或因禀受胞中遗湿、遗热、遗毒，复受外界摩擦而发病。

中医辨证分型：

①脾虚湿盛型一般健康状况尚可，水疱大小不等，紧张丰满，内容为浆液性，周围无炎症，便溏。舌质淡、体胖有齿痕，苔白或白腻，脉沉缓。

辨证：脾虚湿盛、水湿外溢。

②脾肾阳虚型多见婴儿及儿童期，患儿身体瘦弱，头发稀疏，细软或有脱发，牙齿发育不良，指甲软或脱落，手足不温，或常发青紫，常有五更泻，皮肤有大疱或小疱，舌质淡或舌体胖嫩，苔白或少，脉沉细。此型多见于显性营养不良型。

辨证：肾阳虚，气血不足。

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：尽管遗传学基础已被阐明，但仍无有效的治疗。最有效的方法是咨询和预防。本病的治疗主要针对其继发感染，原则为精心护理，保护局部，避免外伤、摩擦、受热，防止继发感染。生活在凉快的环境中并避免高温对一些患者是有益的。因为在出生时或婴儿早期发病，大多由创伤引起，对患儿的护理是困难的，例如避免引起创伤的活动。

1.西医治疗可选用维生素E100mg，3次/d和枸橼酸钠2g，3次/d。严重患者特别足致死型患者，可应用皮质类固醇激素，新生儿开始剂量为140mg/d，分数次服用。苯妥英钠是治疗营养不良性大疱性表皮松解症有希望的药物，该药能抑制皮肤的胶原酶，初用5mg/(kg·d)，分数次服，逐渐加量到8mg/(kg·d)，半年后减为6mg/(kg·d)，1年后改为1天量隔天服。

抗生素可用于预防或控制继发感染。严重患者特别是致死型，贫血严重者，常需输血或其他支持疗法。

2.基因治疗单纯型大疱性表皮松解症多为常染色体显性遗传，使基因治疗更加困难，因为突变体等位基因的表达必须是隐性的。目前的方法是通过同源重组技术去除患者的缺陷等位基因。尽管用患者的活检皮肤做基底角质形成细胞培养是可行的，但同源重组频率极低。

准确地了解致病突变基因和在mRNA、蛋白水平这些突变引起的功能改变是开发用基因治疗营养不良型大疱性表皮松解症的必要前提。可以相信数型大疱性表皮松解症是基因治疗的可行性对象，包括RDEB。然而，由于?型胶原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常规的通过病毒转导把野生型cDNA导入患者的角质形成细胞很不易成功。因此，已经寻求其他办法，包括通过生物溶解颗粒导弹方法(biolistic particle bombardment)直接把遗传物质导入皮肤细胞；通过口标性转拼使用核酶介导的突变mDNA修复和应用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸进行靶基因校正。这样，阐明不同型大疱性表皮松解症的基因基础为将来用基因治疗方法治疗这些致残性皮肤病奠定了必要的基础。数种较轻亚型的交界型大疱性表皮松解症也是基因治疗的可行性对象，包括非致死型交界型大疱性表皮松解症如GABEB。将来，向患者角质形成细胞内用体外和体内方法导入相对小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一点的mRNA易成功。

3.中医疗法

(1)脾虚湿盛型：

治法：健脾除湿，利水消肿。方用健脾除湿汤加减。

白术10g、茯苓10乩枳壳10g、车前子10g、泽泻10g、茵陈10g、薏米15g、陈皮10g、竹叶6g、灯心2g、冬瓜皮lOg。

气虚明显者加党参，有继发感染者加蒲公英、银花。也可服用人参健脾丸。

(2)脾肾阳虚型：

治法：宜温补脾肾，益气养血。

方用党参lOg、黄芪10g、茯苓10g、白术10g、阿胶lOg、菟丝子10g、巴戟天10g、桂枝10g、肉桂lｖ2g、熟地10g、当归lOg。

也可服用补中益气丸加四神丸或服全鹿丸。

(3)局部治疗：

①地愉油：取牛地榆适量油炸去渣，可外涂患处或制成消毒油纱布每天换药1次。

②清凉膏(赵炳南方)：当归 30g，紫草6g，大黄面5g，香油300g，黄蜡120g。当归、紫草浸入香油3天后，用微火熬至焦黄，离火滤清，入黄蜡加火熔匀，等冷后加大黄面搅匀成膏，外敷患处。本方具有清热解毒，凉血止痛功效。

③祛湿散、甘草油(赵炳南方)调为糊状外敷。祛湿散由川黄连、川黄柏各24g，黄芩144g，槟榔96g组成，共为细末备用，甘草油为甘草30g，香油300g，油炸去渣即成。

④ 紫草油外敷：由紫草、忍冬藤、白芷、冰片、芝麻油组成。

⑤石珍散。外科正宗〃外用：煅石膏、轻粉各30g，青、黄柏末各lOg，共研细粉备用。局部用甘草煎水外洗后，将药粉撒于创面，有止痛收敛作用。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关症状展开

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