概述：1975年，在法国召开了第一次发作性睡病国际研讨会，会上对该病做了如下定义：这是一种病因不清的综合征，其特点是伴有异常的睡眠倾向，包括白天过度嗜睡，夜间睡眠不安和病理性REM睡眠。     这种原因不明的 睡眠障碍，主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状，包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉，故又称为发作性睡眠四联症。
    发作性睡病是原因不明的过度睡眠疾病，典型病例伴有猝倒症和其他REM睡眠现象，如睡眠麻痹和睡前幻觉。
    发作性睡病(narcolepsy)是一种原因不明的慢性睡眠障碍， 临床上以不可控制的病理性睡眠、猝倒发作、睡眠瘫痪和睡眠幻觉四大主征为特点。发病率各国报道不一， 欧美大约为0．2‰ ～ 1‰ ， 日本为1‰ ～5‰ ， 以色列仅为0．002‰ ，我国目前没有该病的流行病学资料。

临床表现：起病年龄一般在儿童期至成年人早期，但在青少年期以前一般不被觉查。以10～20岁为最多，男女发病率相同，少数患者有脑炎或颅脑损伤史，但与本病关系未得到证实。
第一次出现症状多在青春期。白天发作性嗜睡，嗜睡 患者醒时一般处于经常而波动的警醒水平低落状态之下，午后更为明显。嗜睡程度增加时，即发生短促睡眠。大多数患者在发作前先感到睡意加重，仅少数患者自相对的清醒状态突然陷入睡眠。单调的环境，如在阅读和听课时，容易诱发，典型病例可发生于各种活动中，例如进食、发言、操作机器、驾驶车辆等。每次发作持续数秒钟至数小时，多数持续数十分钟。睡眠程度大多不深，容易唤醒。醒后一般感到暂时清醒。一天可发作数次。
2.嗜睡发作出现后1～5年，15%发生于嗜睡发作出现10年之后，猝倒先于瘫痪。患者意识清楚，但不能出声或动作，往往伴有幻觉。多在数秒钟至数分钟缓解，偶然长达数小时。他人碰及患者身体或对其讲话时常可中止发作，但缓解后如不行动可能复发。
4.入睡时幻觉 可出现于30%左右的患者。常与幻觉，以视、听幻觉为主，亦可能为触、痛觉等体觉性幻觉。内容大多鲜明，多为患者日常经历。

    (一)临床症状
1．过度嗜睡 (excessive sleepiness) 特征为反复发作短时间的打盹或瞌睡(一般少于1小时)，典型的是瞌睡10--20分钟，醒后获得清新感，但2～3小时内又开始不可克制的睡感，再次陷入瞌睡，如此整日反复瞌睡不断。瞌睡一般发生在使人厌倦的场合。
2．不可抗拒的睡眠发作 (irresistible sleep attacks) 睡眠发作是突然出现和不可抗拒的睡眠，发生在正常从不能发生的情况下，包括考试、商业谈判、吃饭、走路或开车，甚或谈话时。睡眠发作发生在整日嗜睡的背景下。
3．嗜睡一起称为发作性睡病的四联症。
5．其他症状
(1)遗忘。
(2)自动行为 (automatic behavior)：系未察觉有嗜睡时的 自动行为，表现为不适当的活动和对突然的环境改变呈调节不良。
(3)嗜睡持续终生。

    (三)合并症
由于嗜睡和嗜睡的严重社会后果可导致婚姻不合，或丧失工作；青年人更可造成学习和教育困难，丧失接受高等教育的机会。

病因
    目前仍不清楚， 但有遗传易感倾向，少数报道有逐代传递倾向。患者的一级亲属中患病危险是正常人的10~40倍。易感基因位于6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)等位基因DQA1*0102、DQB1*0602、DRB1*1501。DRB1*1501与某些自身免疫疾病有关，也有人认为发作性睡病是一种自身免疫性疾病，但这一观点有待于进一步证实。
    此外情绪、压力、疲劳、过饱等是发作性睡病诱发因素。
发病机制
    发作性睡病的病理生理学基础是REM 睡眠异常， 即在觉醒时插入了REM 睡眠。研究表明，脑干的某些区域与REM 睡眠的调节有关，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺能神经元在REM 睡眠和NREM 睡眠转换中起重要作用， 分别被称为REM “开” 和“关” 神经元。发作性睡病与“开” 和“关” 神经元之间的功能失衡有关。此外“REM-开” 神经元不仅对REM 睡眠有启动作用，而且有侧支投射经延髓到脊髓来抑制运动神经元，造成肌肉瘫痪，形成猝倒发作。其他一些活性物质也参与了REM 的调节，特别是多巴胺能神经元能促使觉醒。
    近年来食欲素(orexin)与发作性睡病关系令人瞩目。食欲素是下丘脑的食欲素能神经元分泌的一种神经肽。研究表明， 动物和人的发作性睡病与食欲素系统的功能低下有关，部分发作性睡病患者脑脊液中食欲素水平下降，并认为本病很可能与下丘脑等部位食欲素能神经元丧失、食欲素产生缺乏有关。脑脊液中食欲素水平降低可能是发作性睡病的一项敏感及特异的指标。
临床表现
    临床以病理性睡眠、猝倒发作、睡眠瘫痪、睡眠幻觉及自动行为为主要表现。通常于10~30岁起病， 很少在5岁以前和5O岁以后发病，男、女发病率差别不大。
    1．病理性睡眠也称为白天过度瘫痪发生于刚刚入睡或刚觉醒时数秒钟到数分钟内， 表现为肢体不能活动，不能言语， 发作时意识清楚， 患者常有濒死感，这种发作可以被轻微刺激所终止。
    4．睡眠幻觉此症不常见。出现于睡眠到觉醒之间的转换过程中，也可发生于睡眠开始。幻觉内容包括视、听、触觉的成分，常常有类似于梦境般的稀奇古怪的内容。
    5．36% ～63% 的发作性睡病患者可产生自动行为， 即患者在看似清醒的状态下出现漫无目的的单调、重复的动作，需与癫痫复杂部分性发作和失神发作相鉴别。
    6．其他症状可有睡眠时不自主肢体运动、夜间睡眠不安、记忆力下降等。有些患者伴有肥胖，需与Kleine-Levin综合征鉴别。

实验室检查：
1.多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT) 是一种评定嗜睡程度的试验。受试者在一个舒适、安静、光线暗淡的房间里，每隔2小时让其小睡20min共5ｖ6次，通常在10点、12点、14点、16点及18点进行，同时用PSG进行监测。记录从关灯到睡眠开始的时间(根据脑电图)，REM期的有无以及出现的时间。一般认为正常人的睡眠潜伏期应在10min以上，如平均在8min以内属于病理性的；小睡中出现REM期且在睡眠起始15min之内(正常人在睡眠起始后90min左右出现)，被认为是一次起始于REM期的睡眠。如果在MSLT中有2次以上起始于REM期的睡眠，而且整夜多导睡眠图又排除了可引起嗜睡的其他疾病，则可以确诊为发作性睡病。
2.多导睡眠图(PSG)检查 可以将SAS与发作性睡病区别开来，SAS有典型的呼吸事件发生，少数发作性睡病患者也有睡眠呼吸暂停(Zancone，1973)，与OSAS的鉴别应注意有无病理性REM睡眠。
3.带有胫前肌电图的PSG检查 可以诊断PLMS。其特征是胫骨前肌电有周期性爆发活动，持续0.5ｖ5s，伴有15ｖ60s的间歇。

其他辅助检查：在询问病史和重点神经系统查体基础上，其他必要的有选择性的辅助检查项目包括：
1.CT及MRI等检查。
2.血常规、血电解质、血糖、尿素氮。
3.心电图、腹部B超、胸透、甲状腺功能检查。

    
    (一)多导睡眠记录图 (polysomnography，PSG)
白天记录表现为睡眠潜伏期缩短，少于1O分钟，以及睡眠开始REM期有特征表现。整夜PSG显示短于1O分钟的睡眠潜伏期和睡眠开始的REM期(sleep-onset REM periods，SOREMPs)，定义为REM在睡眠开始后2O分钟内出现。SOREMPs常伴有入睡幻觉或睡眠麻痹。整夜PSG表现为睡眠工期数量增加，正常睡眠相紊乱，伴频繁觉醒。
多导睡眠潜伏期试验 (multiple sleep latency test，MSLT)能客观地测定过度嗜睡，多数患者能表明存有 SOREMPs。少于l0分钟的睡眠潜伏期，典型是低于5分钟，以及出现2个或更多的SOREMPs，见于大多数患者。
为正确地解释 PSG发现，PSG记录必须按下列情况完成：
1．患者必须至少15天不服用影响睡眠的药物(特别是REM)。
2．睡眠觉醒时间表(sleepwake schedule)必须至少7天时间的标准化。
3．夜间PSG必须在记录MSLT的前一夜完成，旨在排除有和发作性睡病类似诊断表现的其他睡眠疾病，诸如周期性肢体运动疾病和中枢性睡眠呼吸暂停综合征。因为这些疾病也发生在发作性睡病患者，这会使得诊断发作性睡病发生困难。

    (二)其他化验室检查
1．EEG 常规白天EEG特征是持续嗜睡，患者可能知道或否认。睁眼能产生弥散性alpha活动，称作“反常alpha反应”(paradoxical alpha response)
2．HLA分型 (HLA typing)
    ①HLADR2和DQl阳性；
    ②HLA的DQB1^*0602阳性。
3．下丘脑素 (hypocretin)或称 (orexin-A and-B) 脑脊液中的水平下降。

    (三)诊断标准
1．发作性睡病的诊断标准 (表 13—1)


2．猝倒症的诊断标准 (表 l3—2)


    (四)鉴别诊断
1．患者只有反复性白天打盹和瞌睡，但无猝倒者需要和过度嗜睡疾患相鉴别，包括原发性睡眠过多 (idiopathic hypersomnia)、亚觉醒综合征(subwakefulness syndrome)、梗阻性睡眠呼吸暂停综合征 (obstructive sleep apnea syndrome)、周期性肢体运动病 (periodic limb movement disorder)、睡眠不足综合征(insufficient sleep syndrome)、反复性睡眠过多症(recurrent hypersomnia)等。若伴有猝倒症的发作性睡病患者表现有其他睡眠疾病，如睡眠呼吸暂停综合征或周期性肢体运动病，并不能排除发作性睡病的诊断。
2．自发性睡眠过多可借鉴无REM相关的临床表现，如猝倒、睡眠麻痹、入睡前幻觉和MSLT检查发现2个或更多REM期，初步予以鉴别。
3．最困难的鉴别诊断是HLA-DR2阳性，在正确作MSLT检查时发现有2个或更多SOREMPs的白天嗜睡患者。这些患者有入睡前幻觉 和睡眠麻痹，虽然缺少猝倒症也常被诊断为“发作性睡病”。以各种名称如自发性睡眠过多(essential hypersomnia)、原发性睡眠过多、不明确的发作性睡病和不典型发作性睡病等来分类这些患者，这些患者可能是在发作性睡病的发展阶段。
4．需鉴别的其他疾病 有时出现鉴别困难的有低血糖、甲状腺功能低下、癫痫、颅内占位病变、肌萎缩性肌强直、Prader-Wi11i综合征、慢性癫痫发作、肌肉疾病、前庭疾病、精神或心理疾病和睡眠麻痹相鉴别。某些对发作性睡病有所了解的患者，可能将非猝倒性肌无力误诊为猝倒症。对三环抗抑郁药的反应可能有助于一些患者的诊断。必须注意诈病 (malingering)患者，因其试图误导医生以获得中枢神经兴奋剂，用作其他目的。

诊断
    目前发作性睡病的诊断标准为：
    1．嗜睡或突然感觉肌无力。
    2．白天频繁小睡或突然进入睡眠的症状持续至少3个月。
    3．猝倒发作。
    4．相关症状还包括睡眠瘫痪、睡眠幻觉、自动行为、夜间频繁觉醒。
    5．多导睡眠图证实下述一项以上：睡眠潜伏期< 10分钟；REM 睡眠潜伏期< 2O分钟；多次小睡潜伏期实验(MSLT)平均潜伏期< 5分钟； 出现两次或两次以上睡眠始发的REM 睡眠。
    6．HLA 检测证实DQB1 0602或DR2阳性。
    7．临床症状不能用躯体和精神方面疾病解释。
    8．可以伴有其他睡眠障碍，如周期性肢体运动障碍或中枢性或外周性睡眠呼吸暂停， 但不足以引起以上症状的主要原因。
    上述8项中如符合第2和第3两项，或符合1、4、5和7项，均可诊断。
鉴别诊断
    诊断发作性睡病时需与下列疾病相鉴别：
    1．特发性睡眠过多症 与发作性睡病相似， 但白天睡眠过多并非不可抗拒； 无其他伴随症状；入睡后持续时间较长伴觉醒困难；REM 潜伏期正常。
    2．Kleine-Levin综合征为一种原因不明的青少年嗜睡贪食症。周期性发作性睡眠过多，睡眠时间过长，可持续数天到数周， 常有醒后兴奋、躁动、冲动等精神症状；伴善饥多食。每年发作可达3～ 4次，起病多在10~20岁，男性较多，成年后可自愈。
    3．复杂部分性癫痫发作 由于5O% 左右的发作性睡病患者可出现自动行为和遗忘，容易被误诊为癫痫。癫痫没有不可控制的睡眠和猝倒发作，多导睡眠图有利于鉴别。
    4．其他还需要与低血糖反应性发作性睡病、低血钙性发作性睡病、脑干肿瘤所致的发作性睡病鉴别。

    1．发作性睡病系终身疾患，故需长期 支持治疗。非药物和药物治疗同样重要：非药物治疗帮助患者建立规律睡眠，推荐安排短暂的白天瞌睡等睡眠卫生措施。在生活和工作中注意因不能克制的嗜睡发生意外事故，如避免驾驶机动车等。
2．白天嗜睡的药物处理 药物治疗目的是减轻症状，以期减少其对工作和生活功能的干扰 (表 13—3)。

3．猝倒症的药物处理 去甲肾上腺素和SSEI艾拉法辛或博乐辛(venlafaxine)合用有效。
    发作性睡病患者首先需保持生活规律、养成良好的睡眠习惯、控制体重、避免情绪波动、白天有意安排小憩以减轻症状。其次应尽量避免较有危险的体育活动， 如登山、游泳、驾车及操作机械等。同时还要对患者进行心理卫生教育，特别是青少年患者，容易造成较大的心理压力，故应加强对本病的知识普及。
    药物治疗包括传统的中枢兴奋剂和新型中枢兴奋剂。
    传统的中枢兴奋剂有苯丙胺(amphetamine， 安非他明)、匹莫林(pemoline)等。这类药物能促进突触前单胺类递质的释放和抑制再摄取，也能增强食欲素的兴奋作用。但这类药物不良反应较大，特别是长期使用容易产生药物耐受和成瘾，使用时应予以注意。
    目前比较推崇的是新型中枢兴奋剂—抗抑郁药， 如抗抑郁药—选择性抗抑郁药差。
    其他药物还有左旋多巴及单胺氧化酶抑制剂司来吉兰(selegiline)对提高觉醒度也有一定的疗效。

【预后】

    本病多数是持续终生， 一部分患者也可随年龄增长逐渐有所减轻。

临床诊疗指南-神经病学分册。中华医学会，人民卫生出版社，2008年
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