概述：肺泡蛋白沉着症(Pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一种原因未明的少见疾病。其特点是肺泡内有不可溶性富磷脂蛋白沉积，临床症状主要表现为气短、 咳嗽和咳痰。胸部X线呈双肺弥漫性肺部浸润阴影。病理学检查以肺泡内充满有过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的蛋白样物质为特征。该病由Rosen于1958年首次报道。肺泡蛋白沉着症根据病因可有原发性、继发性和先天性之分。
    肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是以肺泡及终末呼吸性细支气管内大量沉积磷脂蛋白样物质为特点的、病因未明的肺部弥漫性疾病。1958年由Rosen等首先报道。发病年龄20～50岁，男性多于女性，72％有吸烟史。临床特点为发热、咳嗽和咳痰、活动后 吸困难，X线示弥漫性碎石路样改变及病理上肺泡内过碘酸雪夫(periodic-acid-schif，PAS)阳性的蛋白质。本病的主要治疗为肺灌洗。
诊断思路
   
    (一)支气管肺泡灌洗液检查
    灌洗液呈牛奶状或米汤样，静置20min有乳白色泥浆样物质沉着。PAS染色可见大量无定形PAS染色阳性物质、细胞浆内粉红色颗粒蛋A样物质、PAS染色阳性的吞噬细胞和泡沫样吞噬细胞。BALF的细胞分类对诊断的意义不大。BALF的SPA和SP-D水平明显升高。BALF加乙醛离心固定后，用石蜡包埋，病理切片上弥漫性嗜酸颗粒的背景中可见大的、无细胞机构的嗜酸性小体，PAS染色阳性，而奥星蓝染色及黏蛋白卡红染色阴性。
   
    (二)肺功能检查
    本病呈轻度限制性通气功能障碍，表现为为肺活量、功能残气量减少，以一氧化碳弥散能力的下降最为显著。血气分析PaO₂和SaO₂下降，PaCO₂也下降。PaO₂随运动强度而呈进行性下降。PAP患者吸纯氧后，肺内分流指数可升高达20，显著高于其他肺弥漫性疾病。
   
    (三)胸部X线片和HRCT
X线胸片的典型表现为两侧肺门周围的、呈片状或弥漫细小的羽毛状或结节状阴影，酷似肺水肿表现，晚期出现肺纤维化改变，肺体积缩小。HRCT主要表现为两肺毛玻璃状或网状及阴影，边缘大多较清楚，在周围正常肺组织的衬托下，如“地图”样改变。也可表现为两肺弥漫性分布的斑片状毛玻璃影和实变影与小叶间隔增厚交织成铺路石样改变。

临床表现：男性多于女性，男女之比约2.5∶1，本病任何年龄均可发病，从婴儿到70岁老人，但30～50岁的中年人常见，约占病例总数的80%。
本病的临床表现差异很大，有的可无任何临床症状，仅在体检时发现，此类约占1/3；约有1/5的病人则以继发性肺部感染症状为首发表现，有咳嗽、咳嗽、呼吸困难、乏力，少数病例可有低热和咯血，呼吸道症状与肺部病变受累范围有一定关系。体格检查一般无特殊阳性发现，肺底有时可闻及少量捻发音，虽然呼吸道症状与肺部病变受累范围有关，但临床体征与胸部X线表现不平衡是本病的特征之一。重症患者可出现发绀、杵状指和视网膜斑点状出血。极少数病例可合并肺心病。
肺泡蛋白沉着症患者合并机会感染的几率较大，约为15%左右，除了常见的致病菌外，一些特殊的病原菌如奴卡菌属、真菌属、组织胞浆菌、分枝杆菌及巨细胞病毒等
    多数发病隐匿，可无症状，仅表现为胸片上明显异常。部分患者表现为轻度肺部感染时，可出现明显的发热。

【病因】

    目前PAP的病因尚不清楚。可能与下列因素有关：
   
    ①感染。
   
    ②免疫功能缺陷，如白血病、AIDS等。
   
    ③矿物和化学物质吸入，如二氧化硅、铝粉、杀虫剂等。
发病机制
    目前认为，本病与肺表面活性物质的清除障碍、肺泡巨噬细胞的功能缺陷和GM-CSF基因缺乏有关。
    (1)表面活性物质的清除障碍：肺泡内沉积的蛋白样物质主要来源于肺泡表面活性物质，其主要作用是降低肺泡表面张力。PAP的发生与肺泡表面活性物质的清除障碍有关，而不是产生过多，而清除障碍与肺泡
    Ⅱ型上皮细胞、肺泡巨噬细胞和表面活性物质本身的功能有关。
    (2)肺泡巨噬细胞功能缺陷：肺泡巨噬细胞与肺泡
    Ⅱ型上皮细胞参与表面活性物质的清除。研究发现PAP病人的肺泡灌洗液中存在抑制肺泡巨噬细胞的因子。目前认为，肺泡巨噬细胞功能缺陷与GM-CSF不足或CM-CSF、IL-3、IL-5受体β链缺陷有关。
    获得性PAP患者主要通过体内抗GM-CSF自身抗体或GM-CSF受体基因突变阻断GM-CSF的作用，导致肺泡巨噬细胞对表面活性物质的清除能力下降，使得表面活性物质逐渐在肺泡内气管腔内充满无定形的过碘酸雪夫染色阳性的富磷脂物质。肺泡隔正常或肺泡隔数目增多，肺泡隔无明显的纤维化。电镜下肺泡腔内及
    Ⅱ型上皮和巨噬细胞内可见层状体，成分与肺泡表面活性物质相似。免疫组化显示肺泡内的物质含有表面活性物质脱辅基蛋白。职业因素引起的肺泡蛋白沉积症中这种反应比发生在免疫功能损害主中的肺泡蛋白沉积症的反应更为强烈，且更为弥漫。

实验室检查：
1.血常规 多数患者血红蛋白正常，仅少数轻度增高，白细胞一般正常。血沉正常。
2.血生化检查 多数患者的血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高，而其特异性同工酶无明显异常。一般认为血清LDH升高与病变程度及活动性有关，其升高的机制可能与肺泡巨噬细胞和肺泡?型上皮细胞死亡的增多有关。少数患者还可有血清球蛋白的增高，但无特异性。近年来，有学者发现肺泡蛋白沉着症患者血清中肺泡表面活性物质相关蛋白A(SP-A)和肺泡表面活性物质相关蛋白D(SP-D)较正常人明显升高，但SP-A在特发性肺间质纤维化(IPF)、肺炎、肺炎和肺癌患者的痰液也可出现阳性，加之PAP患者咳痰很少，故痰的检查在PAP患者的使用受到很大限制。近年来，有学者报道，在PAP患者痰中SP-A浓度较对照组高出约400倍，此对照组疾病包括慢性支肺炎和肺癌患者，提示痰SP-A检查在肺部鉴别诊断中有一定意义，但需进一步研究证实。
4.动脉血气分析 示动脉血氧分压和氧饱和度降低，动脉二氧化碳也因代偿性过度通气而降低。Martin等报道PAP患者吸入纯氧时测得的肺内分流可高达20%，较其他弥漫性肺间质纤维化病人的8.9%明显升高。
    1．常规检查血红蛋白正常或增加。乳酸脱氢酶(LDH)升高，多为轻度，也可显著升高，可为正常值的2—3倍，但其同工酶谱正常。其升高与病变程度和活动性有关。血清 肺泡表面活性物质相关蛋白(SP-A)和(SP-D)明显升高。血清中存在特异性抗GM-CSF自身抗体，该指标敏感性(100％)和特异性(98％)高。其检测可作为获得性PAP的一种较好的血清学诊断指标。
    2．痰涮检查可发现PAS染色阳性的蛋白质，其形态与肺活检出的肺泡内物质相似，但阳性率不高。其他肺部疾病如慢性支肺炎及肺癌也可阳性。痰中可发现SP-4和SP-D异常升高。

其他辅助检查：
1.X线表现 常规的胸部X线平片表现为双肺弥漫性细小的羽毛状或结节状浸润影，边界模糊，并可见支气管充气征。这些病变往往以肺门区密度较高，外周密度较低，酷似心源性肺气管充气征。病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则，形成较特征性的—地图样―改变。病变部位的小叶内间隔和小叶间间隔常有增厚。
3.气管肺泡灌洗液检查 典型的支气管肺泡灌洗液呈牛奶状或泥浆样。肺泡蛋白沉积物的可溶性很低，一般放置20min左右，即可出现沉淀。支气管肺泡灌洗液的细胞分类对PAP诊断无帮助。BALF中可以以巨噬细胞为主，也可以淋巴细胞为主，CD4/CD8比值可以增高也可降低。BALF的生化检查如SP-A、SP-D可明显升高。将BAL液加福尔马林离心沉淀后，用石蜡包埋，进行病理切片检查，可见独特的组织学变化：在弥漫性的嗜酸颗粒的背景中，可见大的、无细胞结构的嗜酸性小体；PAS染色阳性，而奥星蓝(Alcian blue)染色及黏蛋白卡红染色阴性。

    本病的诊断主要依靠x线胸片和胸部CT、结合支肺水肿多有心脏病等病史。突然呼吸困难、咳嗽、咳粉红色泡沫痰，肺部可闻及湿哕音，经强心、利尿、扩血管等治疗，病情迅速缓解。X线胸片显示心影增大，对鉴别诊断有帮助。

    虽有多种药物的治疗，皮质激素、饱和碘化钾溶液、雾化吸入碘化钾溶液口服，对PAP无明显作用，反而因其副作用，目前不提倡使用。
    2．经纤维支气管镜肺泡灌洗   优点是安全、简便、易操作、可反复、病人易接受等。每次分段灌洗一侧肺，每一肺段或亚段分次灌入无菌温生理盐水50～100ml，重复数次，全肺灌洗液总量可达2000～4000ml。可通过变换体位、拍打患侧肺部，以利于灌洗液排出，同时吸氧，灌洗过程约需1～2h。缺点是需要反复多次灌洗、费时、操作过程中患者易气管插管。一般先将内套囊管插入左主支气管，外套囊管位于气管内，然后给内套囊充气膨胀，封闭气道。患者侧卧位固定，灌洗肺在下，行单肺通气，先100％纯氧通气20min，灌洗侧连接三通管，随后排出一侧肺气体，注入预热37％的生理盐水，每次灌注500～1000ml，灌注压力为30～40cmH₂O，然后吸出灌洗液，每次丢失量不能超过150～200ml，仔细记录每次出入量。如多于200ml，应警惕液体流入另一侧肺或流入同侧胸膜腔。经反复灌洗，直至吸出液完全清亮为止，一侧肺约需要10～20L生理盐水。灌洗后48h内症状和生理指标改善。一般状况好，术后可直接拔管。有低氧血症时，双腔管换位气管插管，继续气管内插管放置不正确，灌洗液溢入通气侧肺。其他还有肺内分流增加、灌注液流入对侧、低气管痉挛、感染等。
    4．GM-CSF治疗基因表达缺陷或不足引起者，可予替代疗法，一般给予皮下注射重组人GM-CSF疗程3个月左右。采用隔周雾化吸入GM-CSF，从低剂量开始，逐渐增加，患者咳嗽症状明显减轻，肺功能有不同程度改善。停用雾化吸入后复发者，再次用雾化吸入后，然有效。
    5．肺移植   对于晚期已发生严重肺纤维化的患者，有报道可进行肺移植，但移植肺可发生PAP。

【预后】

    20％～2 5％的PAP可自行缓解，不需要治疗。全肺灌洗技术应用后，60％PAP患者获明显的改善或痊愈。少数PAP患者尽管反复灌洗，病情仍然进行性加重，大部分死于低血症、继发肺部感染或肺纤维化。10年存活率为68.3％。接受全肺灌洗5年存活率优于接受全肺灌洗。有少数PAP患者病情呈进行性进展，最终死亡。死亡原因主要为呼吸衰竭或并发细菌惑染。

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    根据病因分为获得性、继发性和先天性。无明确与PAP有关的疾病或致病因子者为原发性或特发性，占PAP的90％。继发性PAP有相关疾病或致病因子，包括肺部感染、化学物质或矿物的吸入及免疫功能损害。先天性PAP为常染色体隐性遗传疾病，与表面活性物质B、C(SP-B，SP-C)或粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体Bc链的基因突变有关，或南SLC7A7基因突变导致的赖氨酸尿性蛋白耐受不良有关。