急性早幼粒细胞白血病--掌上医讯

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概述：急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是急性髓细胞白血病(AML)的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M ₃型。APL除具有一般的AML的临床表现外，还具有下列特征：
    ①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；
    ②常伴有出血倾向，发生率达72%ｖ94%，严重者出现DIC；
    ③90%的患者出现特异性染色体t(15；17)(q22；q21)改变；
    ④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时，约有10%ｖ20%患者死于时期出血；
    ⑤维Ａ酸能诱导APL细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；
    ⑥持续缓解时间较长。以往APL的治疗效果很差，预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血(DIC)或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。近年来随着对APL细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维Ａ酸受体(RARΩ)融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARΩ基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t(15；17)易位见于绝大多数APL患者，维Ａ酸受体Ω基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARΩ融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARΩ等位基因编码的野生型维Ａ酸受体的功能。RARΩ基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。维Ａ酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体，多蛋白核器)中。POD在核中呈斑点状，数目15ｖ20个。PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。在M ₃型AML( 急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARΩ与15号染色体上的PML相互易位，即发生t(15；17)(q22；q21)。PML和RARΩ的相互易位造成以下后果：
    ①PML-RARΩ融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟；
    ②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少；
    ③RARΩ正常时能与转录共抑制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR＝核受体共抑制物，HDAC＝组蛋白去乙酰化酶)结合。在生理剂量的维Ａ酸作用下，RARΩ可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARΩ可促进RARΩ与共抑制复合物的结合，抑制RARΩ所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M ₃型AML。在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARΩ。此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARΩ分离，进而募集共激活(coactivators)复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。

1%ｖ2%的APL有变异型t(11；17)(q23；q21)，使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因(PLZF)与位于17号染色体上的RARΩ基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARΩ和RARΩ-PLZF两种融合蛋白，提示t(11；17)(q23；q21)APL发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用。t(11；17)(q23；q21)APL对ATRA不敏感。更少见的变异性染色体易位有t(5；17)(q35；q21)导致NPM(nucleophosmin)与RARΩ基因融合；t(11；17)(q13；q21)产生NuMA-RARΩ融合基因；dup(17)(q21.3-q23)产生STATSb-RARΩ融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARΩ融合基因阳性患者无效。

APL融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G(human cathepsin G)微基因调控下表达PML-RARΩ的hCG-PML-RARΩ转基因小鼠在出生后约1年发生APL样白血病，而hCG-PLZF-RARΩ转基因小鼠在出生后3ｖ12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARΩ和RARΩ-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的APL；NPM-RARΩ转基因小鼠在出生后1年出现典型APL或慢性粒细胞白血病样病变。

【病因】

病因：原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶?抑制剂引起APL的报道。继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.APL 是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%ｖ94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血(DIC)的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于APL有其独特的染色体异常，即t(15；17),产生融合基因PML-RARΩ及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对APL的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，APL对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸(ATRA)和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观。在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染、输血小板、输血等。

(1)诱导分化治疗：在维A酸(ATRA) 临床应用之前，体外实验证实维A酸(ATRA)能诱导白血病细胞株(如HL-60细胞)和APL原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用全反式维Ａ酸诱导分化治疗APL，并获得了成功，目前维A酸(ATRA)诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维Ａ酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。

①维A酸(ATRA)的用法和疗效：

A.一般剂量：维A酸(ATRA)治疗APL的一般剂量为45mg/(m ²·d)，分次口服，疗程30ｖ45天。对初治APL患者，维A酸(ATRA)的CR率可达90%左右(表1)。

B.小剂量：小剂量维A酸(ATRA )15ｖ25mg/(m ²·d)，分次口服，治疗APL以减轻维Ａ酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸(ATRA)毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m ²与15mg/m ² 维A酸(ATRA)治疗APL，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维Ａ酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。

②诱导期治疗方法的改进：一般主张在维A酸(ATRA)治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×10 ⁹/L以上应用化疗，这样既可防止维Ａ酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。国内孟氏报道，服用维A酸(ATRA )15天后改用化疗治疗APL是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×10 ⁹/L的初发APL的研究显示，先维A酸(ATRA后化疗和维A酸(ATRA)＋化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸(ATRA)＋化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸(ATRA)后化疗组。表明维A酸(ATRA)与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸( ATRA)的补充作用，并降低复发率。意大利协作组用维A酸(ATRA )45mg/m ²诱导治疗的第6ｖ8天同时予DA 12mg/(m ²·d)，完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷(Ara-C)或减量的AA、DA方案。

单用维A酸(ATRA)诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸(ATRA)使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸(ATRA)的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在维A酸(ATRA)诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，大都PML-RARΩ融合基因表达持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗，则可使PML-RARΩ表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用维A酸(ATRA)治疗已经获得高CR率，化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

然而，诱导缓解治疗采用维A酸(ATRA)也有助APL延长缓解。表2摘要介绍国外作者报道的APL治疗效果：患者诱导缓解使用维A酸(ATRA)± 化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸(ATRA)＋化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组。这说明维A酸(ATRA)能增加APL对化疗的敏感性，明显减少本病复发，两者相辅相成。

③缓解后治疗：维A酸(ATRA)联合应用化疗能显著改善病人的预后。上海血液病研究所对一组(70例)用DA或HA，维A酸(ATRA)，巯嘌呤(6-MP)＋甲氨蝶呤(MTX)序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%。另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸(ATRA)和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组(47例)单用化疗的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点，即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸(ATRA)的病例，疗效好于单用化疗者。在有效预防AT-RA综合征的基础上联合化疗，90%的初发病人都得到缓解，而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例APL用维A酸(ATRA)治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存(event free survival，EFS)率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例APL，予维A酸(ATRA)或维A酸(ATRA)加化疗取得CR后(89%)，予化疗巩固，23个月的EFS为75%(66%ｖ83%)，取得CR的DFS为81%(7l%ｖ91%)。一般主张缓解后应该使用化疗及维Ａ酸交替应用的方案。

④APL变异型治疗：APL除有典型的t(15；17)易位外，还有一种少见的变异型易位t(11；17)(q23；q21)，该变异型易位占APL的1%ｖ2%，它使RARΩ与另一转录因子PLZF(promyelocytic leukemia zincfinger)基因融合。t(11；17)的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效，其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸(ATRA)＋G-CSF或维A酸(ATRA)＋化疗治疗有

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11 病程和预后展开

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