概 述
    冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS)是AIHA的一种类型，发病率明显低于温抗体型AIHA，为AIHA的15％一25％ ，发病年龄较大，儿童少见。女性略多于男性，分特发性和继发性，多继发于巨细胞病毒感染等引起的冷凝集素综合征自身抗体，冷凝集素主要为多克隆性。急性CAS主要继发于支原体肺炎或传染性单核细胞增多症，大多为年轻人，慢性CAS主要发生在淋巴增生性疾病的基础上，多为老年人。冷凝集素综合征是IgM抗体引起的自身免疫性疾病，抗体能作用于自身的红细胞，在体内发生凝集，阻塞末梢微循环。高效价的冷凝集素在血液遇冷时凝集红细胞的作用很强，易激活补体，引起溶血反应。
诊断思路
    病史特点
    CAS症状可持续数年，每于冬季发作。
   
    冷凝集素综合征(cold agglutinin syndrome，CAS)又名冷凝集素病(cold agglutinin disease，CHD)，是自身免疫性溶血性贫血的一种。以中老年患者为多，女性稍多于男性，根据有无原发性病因，CAS分为原性和继发性，继发性常继发于病毒感染、支原体肺炎、慢性肝病、淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、结缔组织病、其他恶性肿瘤等。引起CAS的自身抗体称冷凝集素，多为IgM型完全抗体，少数为IgG或IgA。

临床症状和体征
    CAS主要表现为手足发绀症，溶血性贫血亦可发生，但大多不严重。在冬季严寒时，暴露于寒冷环境的部位，如鼻尖、指端、足趾、耳轮等的皮肤变紫，范围逐渐扩大，并有微痛和麻木感觉，手足动作笨拙不灵。而一旦回到温暖环境中或将双手浸于皮肤很少发生溃疡、坏疽。少数在冬季可发生血红蛋白尿急性发作。天气温暖后，血红蛋白恢复至正常。另有一些，为轻度的慢性血红蛋白尿、贫血、黄疸及脾肿大。

实验室检查：血象、骨髓像及有关溶血的实验室检查符合溶血性贫血的改变，外周血中无红细胞畸形。冷凝集素试验阳性，4?时效价可达1∮1000甚至更高，30?时在白蛋白或生理盐水内凝集素效价仍较高者有诊断意义。抗人球蛋白直接试验阳性，几乎均为C₃型。

    1．常规检查
    (1)血常规：轻度贫血，网织红细胞轻度增多，血片中可见到球形细胞。白细胞计数及血小板计数均正常，尿中常出现含铁血黄素。采血时，应先将注射器、吸管或其他器具适当加温。
    (2)Coombs试验：因抗人球蛋白血清与红细胞表面的补体c3发生反应，抗人球蛋白直接试验阳性。因有冷凝集素的作用，故试验必须在37~C条件下进行，在试验前红细胞应先用温盐水洗涤过。如用抗“非^y”的血清做Coombs试验，则Coombs试验阳性；但如用抗“γ”的血清做试验，则Coombs试验阴性。
    (3)冷凝集素试验：可逆性的红细胞冷凝集素试验最具有诊断意义。在患者的血清或血浆中加入血型相同或0型的正常人红细胞，在31~C以下即可见到红细胞凝集，在4—0℃最显著，将温度回升至37~C或31~C以上时，凝集又消失。
    2．其他检查     骨髓常规、B超、流式细胞术等检查，明确CAS是否继发于淋巴增生性疾病。

诊断步骤
    1．发病季节在冬季寒冷时，受暖后症状消失。
    2．冷凝集素试验阳性，效价较高(1：40)，结合l临床表现和其他试验，可诊断冷凝集素综合征。
    3．明确原发或继发性CAS。

治 疗
治疗原则
    治疗应寻找潜在疾病，治疗原发病。避免寒冷刺激，注意保暖。
    1．一般治疗CAS以治疗原发病为主，预后也与原发病有关。继发于病毒感染，为自限性疾病，无需特殊治疗。而继发于肿瘤者，则以治疗原发病为主，原发病好转溶血就减轻。轻型患者不影响劳动，需要注意保暖。有明显溶血时输血要慎重，因为正常供血者的红细胞更易遭受冷抗体的损害，有冷抗体存在时配血有困难，可按温抗体型AIHA输血原则输血。保温下输注浓缩红细胞，克服组织缺氧状态。
    2．免疫抑制剂对保暖及支持治疗无效者可应用，苯丁酸氮芥(瘤可宁)2～4mg，每日1次，疗程3～6个月；或环磷酰胺100—150mg，每日1次，疗程>3个月。
    3．血浆置换可减少补体，对控制溶血有利。急性溶血者可考虑。
    4．美罗华(fituximab) 同AIHA，美罗华对部分CAS有效。Berentsen等报道27例原发慢性CAS，共进行了37个疗程的美罗华治疗。每周375mg／m。，连续4周，其中14／27例第1疗程有反应(血红蛋白平均增加40g／L)，疾病复发后再进行第2个疗程美罗华仍然有效。
治疗流程图
    治疗流程见图5．4。

预 后
    CAS较温抗体型AIHA好，患者大多能耐受轻度贫血，病程相对良性，均能长期存活，不影响寿命。对劳动能力影响较小，严重贫血者预后差。

    全国溶血性贫血学术会议制定的诊断标准如下。
    1．以中老年患者为多，寒冷环境有耳郭、鼻尖、手指发绀，但一经加温即消失。除发绀，但一经加温即见消失。除贫血和贫血，周围血中无红细胞畸形，可有轻度高胆红素血症，反复发作者可有含铁血黄素尿。
   
    (二)冷凝集素试验阳性，4℃时效价高至1：1000甚至1：16000，30℃时在白蛋白或生理盐水内凝集素效价仍很高者有诊断意义。
   
    (三)抗人球蛋白试验(直接)阳性，几乎均为C3型。冷凝集素阳性，效价较高(>1：40)，结合临床表现和其他实验室检查，可诊断冷凝集素综合征。

疗效判断标准
    国内外均无统一疗效标准，张之南主编《血液病诊断及疗效标准》(第2版)提出疗效标准如下：
   
    一、治疗标准继发于支原体肺炎、传染性单核细胞增多症者，原发病治愈后，本病亦治愈，此时症状消失，无贫血，抗人球蛋白试验直接反应C3型阴性，冷凝集素效价正常(<1：40)。原发性及继发于目前不能治愈而能缓解的疾病者。原发病缓解，CAS亦缓解。症状消失，无贫血，抗人球蛋白试验直接阴性，冷凝集素效价正常，被称为安全缓解。
   
    二、好转标准症状基本消失，血红蛋白未恢复正常，但较治疗前上升至少20g／L，冷凝集素仍高于正常。但较治疗前下降50％以上为显效有所好转，但达不到显效指标为进步。
   
    三、无效标准临床表现及实验室检查无好转或加重。

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