发病机制：CLL的确切发病机制不明，环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型 白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。 病毒感染如HCV(C型 肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性，但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。

    1.遗传因素  CLL发病率在白种人和黑种人高，在亚洲黄种人低，其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外，相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍，且多在年轻时发病，也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用，但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子，即使单卵双胎子CLL患者，至今未发现有共同的基因异常表现。

    2.染色体  CLL的细胞遗传学研究较困难，因其 淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生，不易得到分裂象细胞，近年来，通过改进刺激CLL细胞分裂技术，应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆 染色体异常，而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。

    (1)13号 染色体异常：近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳 腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14．3部位缺失，缺失部位可影响到抑癌基因RB-1( 视网膜母细胞基因)，DBM(与阻止 淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。

    (2)12号 染色体异常：12号染色体三体型异常在CLL，初期很少检测到，多在CLL临床病情进展或转为 淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12 染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。

    (3)11号 染色体异常：近10%ｖ20%CLL患者有11号染色体移位或缺失，伴有11号 染色体异常者临床发病年龄较轻(＜55岁)，病程常表现为侵袭性。11号 染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括 肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌 肿瘤综合征?型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有 肿瘤抑制基因RDX(多发性 神经纤维瘤?型 肿瘤抑制基因同类物)和AIM( 遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活 肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S ₁期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。

    (4)6号 染色体异常：包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外，TNF-Ω( 肿瘤坏死因子Ω)，和LY-Ω(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂，此两种因子与促进CLL细胞增生，抑制正常 淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。

    (5)14号 染色体异常：常表现为易位。在CLL患者中少见，在 淋巴瘤患者中多见t(11；14)(q13；q32)易位：在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因，而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11；14)，常见于外套型 非霍奇金淋巴瘤。t(14：
    
    18)CLL患者罕见，常见于低度恶性滤泡型 淋巴瘤。

    3.特殊基因改变

    (1)p53基因：p53基因为一种重要的 肿瘤抑制基因，位于17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数 肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%ｖ15%的CLL患者。此外，还有10%ｖ15% CLL患者有p53基因突变，伴有p53基因突变患者多为进展型，具有 白血病细胞高增生率，生存期短，对一线治疗药物抵抗的临床特点，见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞 白血病，提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。

    (2)多剂耐药基因(MDR)：约40%CLL患者MDR-1基因表达增高，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加，MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。

    (3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或γ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外，CLL 白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用，使CLL细胞抵抗凋亡。

    4.细胞因子  CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力，如TNF-Ω，TGF-? (转移生长因子?)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，这些因子具有直接或间接刺激CLL 白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用，同时具有抑制正常 淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用，因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。

    细胞动力学研究显示，CLL患者周围血中被 ³H标记的白细胞数量少，提示大多数白细胞处于休止期，(G ₀期)而不增殖，同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致细胞凋亡受阻，符合临床上大量成熟小 淋巴细胞 积聚的现象，构成CLL的主要病理基础。

病因：CLL病因不详，目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型 白血病；但发现几种因素与该病密切相关：遗传性(种族和家族性)及性别。

    1.遗传因素  有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

    2. 染色体异常  约50%的CLL患者具有 染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13；21)、 18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。 染色体异常与病程有关，疾病早期 染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

流行病学：CLL在西方国家是最常见的 白血病，在美国其发病率1977年为3.3/10万人，1990年2.3/10万人。发病率近年下降与对CLL和其相关疾病的认识提高，分类进一步完善有关。在西方国家，CLL约占全部成人 白血病的30%，男女比例为1.3∮1ｖ2.0∮1，犹太人中CLL发病率较高。CLL在亚洲人较少见。我国对CLL无确切的发病率统计，但CLL占全部成人 白血病的比例仅为3%，与日本相似，明显低于西方国家。估计发病率为西方人的1/10，约为0.3/10万人。男女比例为1.3∮1ｖ2.0∮1，细胞遗传学研究不同人种中CLL发病率不同与其具有不同的细胞生物学特性有关。

诊断：

    1.国内诊断标准  综合近15年国内报告并参考国外文献，CLL的诊断标准归纳修订如下。

    (1)临床表现：

   
    ①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、 贫血或 出血表现。

   
    ②可有 淋巴结(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、 脾肿大。

    (2)实验室检查：

   
    ①外周血白细胞＞10×10 ⁹/L， 淋巴细胞比例50%，绝对值＞5×10 ⁹/L，形态以成熟 淋巴细胞为主，可见幼稚 淋巴细胞和不典型 淋巴细胞。上述异常持续?3个月。

   
    ②骨髓增生活跃或明显活跃， 淋巴细胞?40%，以成熟 淋巴细胞为主。

   
    ③免疫分型：B-CLL：CD5、CD19、CD20阳性；小鼠玫瑰花结试验阳性；sIg弱阳性，呈β或γ单克隆轻链型；CD10、CD22阴性。T-CLL：CD2、CD3、CD8和(或)CD4阳性；绵羊玫瑰花结试验阳性；CD5阴性。

    (3)排除其他疾病：
    ①除外 淋巴瘤合并 白血病和幼淋细胞 白血病；
    ②排除 病毒感染、结核、 伤寒、 传染性单核细胞增多症等其他引起 淋巴细胞增多疾患者。

    根据外周血及骨髓中 淋巴细胞、幼稚 淋巴细胞及不典型 淋巴细胞的不同比例可将B细胞型 慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)分为3种类型：
    ①典型CLL：90%以上为类似成熟的小 淋巴细胞；
    ②CLL伴随幼 淋巴细胞增多(CLL/PL)：幼稚 淋巴细胞＞10%，但＜50%；
    ③混合型：有不同比例的不典型 淋巴细胞，细胞体积大、核/质比例减低，胞质呈不同程度嗜碱性染色，有或无嗜天青颗粒。

    2.国际诊断标准  国际CLL工作会议(IWCLL)及美国国家癌症研究所(NCI)CLL协作组标准。

    (1)外周血 淋巴细胞绝对值增加＞5×10 ⁹/L，经反复检查，至少持续4周以上(NCI)，或10×10 ⁹/L，持续存在(IWCLL)。

    (2)以成熟的小 淋巴细胞为主，形态分型：
    ①典型CLL：不典型 淋巴细胞?10%。
    ②LL/PL：外周血幼 淋巴细胞占11%ｖ54%。
    ③不典型CLL：外周血中有不同比例不典型 淋巴细胞，但幼 淋巴细胞＜10%。

    (3)B-CLL免疫分型：SMIg ^＋/－，呈β或γ单克隆轻链；CD5 ，CD19 ，CD20 ，CD23 ，FCM7 ^＋/－，CD22 ^＋/－。

    (4)至少进行一次骨髓穿刺和活检，涂片显示增生活跃或明显活跃， 淋巴细胞＞30%；活检呈弥漫或非弥漫浸润。

    诊断评析：患者年龄是诊断CLL的重要参数，因为95%的CLL发生在50岁以后。病史中颈部和(或)左上腹无痛性肿块有提示价值，据此应即查血常规。如显示白细胞总数增高， 淋巴细胞绝对数?5×10 ⁹/L，并持续存在，应高度疑似CLL，在除外引起 淋巴细胞增多的其他原因后可做出基本诊断。进一步行血涂片显微镜下复核，如成熟的小 淋巴细胞占60%以上则可确诊。骨髓涂片通常和血涂片的结果是一致的，具有辅助诊断作用。骨髓病理切片可了解病变的程度，在核实诊断的同时，为治疗方案的选择及预后判断提供参考依据。由于B-CLL的 白血病细胞有较特异的免疫表型，对不典型病例有助于鉴别诊断。各种 影像学检查主要用于了解疾病范围，不是诊断的依据。

    从上述剖析中可看出，病史及 体格检查可提供诊断线索，而血液学检测则具决定价值，免疫学检查有辅助作用。

鉴别诊断：

    1.成人良性 淋巴细胞增多症  见于以下几种原因：
    ① 病毒感染：特别是 肝炎病毒、巨细胞病毒、 EB病毒感染， 传染性单核细胞增多症。临床上常表现为 淋巴结、肝脾轻度肿大，通过相应的病毒学检查，可资鉴别；
    ②细菌 感染： 布氏杆菌病、 伤寒、副 伤寒和其他慢性 感染，均有其相应 感染病原学诊断和相应临床表现，可鉴别；
    ③自身免疫性疾病、药物和其他 过敏反应；
    ④ 甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能不全；
    ⑤脾切除术后。

    2. 幼淋巴细胞白血病  临床表现脾脏明显肿大，幼 淋巴细胞其细胞体较CLL细胞大，胞质呈淡蓝色，有一明显核仁。电镜下细胞表面绒毛较CLL细胞表面多，细胞表面免疫球蛋白表达水平高。其他特点见表1。

    3.多 毛细胞白血病  大多为B细胞来源，T细胞来源者极罕见，与CLL为两种不同疾病。临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞，其含有酸性磷酸酶同工酶5，呈现耐酒石酸 酸性磷酸酶染色阳性特点。具体鉴别见表1。

    4.小 淋巴细胞 淋巴瘤  小 淋巴细胞 淋巴瘤与CLL在临床和生物学表现最接近。其预后及治疗亦相似。因而最新如Real和WHO临床分型标准均把二者划为一类。从 淋巴结病理检查无法区分二者，但小 淋巴细胞 淋巴瘤开始不一定浸润骨髓，骨髓 淋巴细胞比例＜40%，即使有骨髓浸润也以结节状浸润为主，而CLL多为弥漫型。

    5. 非霍奇金淋巴瘤 白血病期   非霍奇金淋巴瘤转为 淋巴瘤 白血病时，其细胞胞体均大，核有折叠，细胞表面有高表达免疫球蛋白，CD5为阴性，以上这些特点均易与CLL相区分。

    6. 皮肤T细胞 淋巴瘤  常伴有广泛 皮肤浸润，其细胞核为脑回状。为来源于辅助T细胞(CD4)的 非霍奇金淋巴瘤。

    7. 大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)  通常 淋巴细胞较CLL细胞大，有丰富的边界清楚的半透明胞质，内有大小不等的嗜天青颗粒，卵圆形或不规则胞核。其组织来源于NK/T细胞，来源于T抑制细胞(CD8 )者免疫表型为CD3 、CD4 ^-、CD8 、CDl6 、CD56 ^-、CD57 ^/-、有TCR基因重排；来源于NK细胞者，CD3 ^-、CD4 ^-、CD8 ^-、CD16 、CD56 ^-、CD57 ^／-。无克隆性基因异常。T细胞LGL临床病情呈惰性、慢性病程，常伴全血细胞减少和 脾大。NK细胞LGL部分患者可呈急性爆发性起病，部分则呈慢性病程。

预防：目前暂无相关资料

治疗：CLL是一种预后较好的疾病，尽管尚无治愈的病例报道，但其5年生存率可达50%。20%的患者诊断时即为晚期，平均生存期约2年。治疗的目的是减少并发症，改善生存质量；一般认为早期患者可不治疗，如何决定治疗时机很重要，判断标准有很多，多考虑以下几方面：
    ①疾病分期：一般?、?期(或C期)患者才考虑治疗。伴贫血(尤其是出现自身免疫性 溶血性贫血时)、血小板减少者需要治疗。
    ②肿块：单纯轻中度 淋巴结肿大可不治疗； 淋巴结肿大引起功能异常时(包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等)需要治疗。仅有 脾脏肿大、无 淋巴结病表现的患者预后一般较好；因此， 脾肿大有症状者的治疗应个体化。
    ③ 感染：尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少 感染的发生。
    ④ 淋巴细胞计数：周血 淋巴细胞计数＜40×10 ⁹/L或 淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗。周血 淋巴细胞计数＞200×10 ⁹/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗。

    因此，CLL治疗指征可归纳为出现：
    ①贫血；
    ②血小板减少；
    ③ 脾脏进行性肿大或脾区 疼痛；
    ④ 淋巴结肿大，出现症状；
    ⑤周血 淋巴细胞计数在6个月内倍增；
    ⑥PLL转变；
    ⑦Richter转变。

    CLL治疗主要包括 化疗、放疗、糖皮质激素、脾切除、骨髓移植及生物治疗等。

    1. 化疗  环磷酰胺和 苯丁酸氮芥(瘤可宁)是标准的一线治疗药物。 苯丁酸氮芥(瘤可宁)是一种 氮芥的芳香族衍生物，自1952年开始一直是治疗CLL的主要药物。口服用药，常用剂量0.03ｖ0.3mg/(kg·d)；或总剂量0.4ｖ0.8mg/kg，分4天用药，每4ｖ6周重复。二者疗效相似，一般无骨髓抑制，最常见的副作用是恶心，少数可因过敏出现皮疹；有报道每天口服有继发实体瘤的可能。完全缓解率可达15%，部分缓解率65%。Jaksic和Brugiatelli等报道每天口服大剂量 苯丁酸氮芥(瘤可宁)(15mg)至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合 化疗的效果。

    环磷酰胺(CTX)效果基本和 苯丁酸氮芥(瘤可宁)一样，常用剂量为2ｖ3mg/(kg·d)或总剂量2ｖ3周20mg/kg，口服或静脉用药。 苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者 环磷酰胺(CTX)仍可有效，常用于不能耐受 苯丁酸氮芥(瘤可宁)或 苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者。副作用和 苯丁酸氮芥(瘤可宁)相似， 环磷酰胺(CTX)有出现 出血性 膀胱炎均可能。

    2.联合 化疗  最常用的是 苯丁酸氮芥(瘤可宁)＋ 泼尼松(MP方案)，常用剂量 苯丁酸氮芥(瘤可宁)30mg/m ²，第1天， 泼尼松80mg/d，连用5天为一疗程，每2周重复一次。 苯丁酸氮芥(瘤可宁)可分2天用药，根据临床反应每月可按4mg/(m ²·d)增减。白细胞计数低于10×10 ⁹/L时 苯丁酸氮芥(瘤可宁)应减量，使白细胞计数维持在(5ｖ10)×10 ⁹/L。 苯丁酸氮芥(瘤可宁)＋ 泼尼松的疗效优于单用瘤可宁，80%的患者有效。

    COP方案( 环磷酰胺(CTX)、 长春新碱、 泼尼松)对初治患者和部分难治患者有效。剂量： 环磷酰胺(CTX) 300mg/(m ²·d)×5天；VCR 1ｖ4mg/m ²，第1天； 泼尼松40mg/(m ²·d)×5天；每3周重复1疗程。约25%的患者可达完全缓解，50%大部分缓解；总的中位生存期4年。治疗时间延长至12ｖ18个月可以延长生存期和MP方案比较，COP方案神经毒性和骨髓抑制较重。

    在COP方案的基础上加用多柔比星( 阿霉素)(2mg/m ²，第1天，即CHOP方案)治疗晚期患者，中位生存期可由＜2年延长至＞4年，但结果同COP方案治疗18个月的患者相似。

    另外，M2方案、CMP方案( 环磷酰胺、 氧芬胂、 泼尼松)、ACP方案( 阿糖胞苷、 环磷酰胺、 泼尼松)、DHAP方案( 地塞米松、大剂量 阿糖胞苷、 顺铂)、MOPP方案( 氮芥、 长春新碱、 卡铂、 泼尼松)等均有一定效果。

    3. 喷司他丁(DCF) 喷司他丁(DCF)是一种
    根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期(Rai 0～
    Ⅱ期或Binet A期)患者无需治疗，定期复查即可。出现下列情况说明疾病高度活动，应开始化疗：
    ① 体重减少≥1O％、极度疲劳、 发热(38℃)>2周、盗汗；
    ② 进行性 脾肿大或脾区 疼痛；
    ③ 淋巴结进行性肿大或直径>10cm；
    ④ 进行性 淋巴细胞增生，2个月内增加>50％，或倍增时间<6个月；
    ⑤ 激素治疗后， 自身免疫性贫血或血小板减少反应较差；
    ⑥ 骨髓进行性衰竭；贫血或血小板减少出现或加重。在疾病进展期(
    Ⅲ、IV期或C期)，却无疾病进展表现者， 有时也可“观察和等待”。
既往因无药物和方案能够治愈或延长CLL生存期，治疗均为姑息性， 要求毒性小，能有效减轻 肿瘤负荷， 改善症状。近来研究发现， 完全缓解(CR)患者生存期较部分缓解和无效者长， 因此应致力于提高CR率和尽可能清除微小残留 白血病。

    (一) 化学治疗
苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB) 是烷化剂， 有连续和间断两种用法。连续用药剂量为4～8mg／(m ²·d)， 连用4～8周。其间需每周检查血象，调整药物剂量， 以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0．4～O．7mg／kg，1天或分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每2～4周为一循环。对初治CLL，烷化剂CR率不足10%，总治疗反应率5O%～6O%，预期中位生存期50～7O个月。 氟达拉滨(fludarabine，Flu)是嘌呤类似物， 用量一般为25～30mg／(m ²·d)连续3天静脉滴注， 每4周重复一次。Flu的CR率达20%～3O%，总反应率约8O%，中位缓解期约是CLB的2倍， 但二者总生存期无差异。其他嘌呤类药物还有喷妥司汀(pentostatin，dCF) 和 克拉曲宾(cladribine，2-CdA)，烷化剂还有 环磷酰胺。COP或CHOP联合方案 化疗并不优于单药治疗。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂， 如Flu联合 环磷酰胺(FC)，优于单用Flu， 能有效延长初治CLL的无进展生存期，并成为治疗难治复发CLL的 化疗方案之一。

    (二)免疫治疗
阿来组单抗(alemtuzumab，Campath-1H)是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。p53缺失者对烷化剂、嘌呤类药物及CD20单抗耐药，而Campath-1H对其仍有效。Campath-1H能够清除血液和骨髓内的CLL细胞，也可考虑用于维持治疗。
利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体， 因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与Campath-1H相比，rituximab骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。

    (三)化学免疫治疗
rituximab可以增强嘌呤类似物的抗 肿瘤活性，rituximab+Flu的CR率和生存率高于单用F1u。FC联合rituximab (FCR)治疗初治CLL，获得CR率70%，总反应率95％，40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病，4年无治疗失败生存率为69%。这是初治CLL迄今获得的最佳治疗反应。

    (四)HSCT
在缓解期行自体干细胞移植治疗CLL效果优于传统 化疗， 患者体内的微小残留病可转阴，但随访至4年时，5O%复发。Allo-HSCT治疗CLL， 可使部分患者长期存活至治愈，但患者多为老年，常规方案的移植相关并发症多， 近年NST技术不断成熟， 可望降低移植相关死亡率，提高存活比例。

    (五)并发症治疗
因低γ球蛋白血症、 中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易 感染，严重 感染常为致死原因，应积极治疗。反复 感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者， 可考虑切脾。

治疗措施
    CLL为一慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期。CLL开始治疗的标准(NCCN，2007年)：
    1．符合条件加入临床试验 由于CLL为不能治愈的疾病，NCCN首先推荐临床试验。
    2．自身免疫性血细胞减少(AIHA、ITP、PRCA) AIHA、ITP首选糖皮质激素，难治病例静脉注射丙球(IVIG)，还可选择美罗华治疗或脾切除；PRCA选择 泼尼松、CsA及ATG等免疫抑制剂。
    3．反复发生 感染如低丙种球蛋白血症，可IVIG。
    4．有症状 发热、体重下降、盗汗、极度疲乏。
    5．累及脏器功能。
    6．血细胞减少进行性骨髓衰竭。
    7．巨块巨块或快速、进行性脾或 淋巴结肿大。
    8．疾病稳定进展 淋巴细胞倍增时间(1ymphocyte doubling time，LDT)<6个月或12个月，或2个月内 淋巴细胞增多大于50％。
    9．患者希望治疗。
    10．组织学转化。
   
    (一)药物治疗
    1． 苯丁酸氮芥(chlorambucil，CLB；瘤可然)     CLB是治疗CLL的经典药物，CLB的作用机制目前尚不清楚。研究发现，CLB可与各种细胞结构如胞膜、蛋白、DNA和RNA等结合，其中DNA交联并导致细胞凋亡可能是抗 白血病的主要因素；也有认为CLB诱导 白血病细胞凋亡是通过p53依赖途径实现的。CLB治疗CLL总有效率(overall response，OR)在45％～86％，但完全缓解(complete remission，CR)率很低，一般小于3％。持续或间断给药疗效无明显差别。CLB的用法有以下几种：
   
    ①0．4mg／kg，每14天一次，每次增加0．1mg／kg，直到缓解。最大剂量为0．8mg／kg。
   
    ②0．3mg／(kg·d)X 5天， 泼尼松40mg／(m ²·d)X 5天，每4周一个疗程，连续治疗3年。
   
    ③间断给药：40mg／m ²，每4周一次，缓解后或连续2个月病情无变化停药，最长应用1年。
   
    ④小剂量连续给药：0．1mg／(kg·d)，直到出现耐药。
   
    ⑤大剂量连续给药：15mg／d，直到缓解、出现毒性反应或用药时间达6个月停药。缓解后5～15mg，每周2次维持治疗。
    增加给药剂量会提高缓解率、延长缓解间期和生存时间，但会带来更大的副作用。加用皮质激素并不会提高缓解率和生存期，目前多用于伴有AIHA等自身免疫异常的患者。CLB的缓解间期较短，平均为14个月，但由于其疗效确切，应用方便，并发症少，比较安全，目前仍是治疗CLL的主要药物之一，尤其适用于无症状的老年患者。
    2．嘌呤类似物    目前，治疗CLL主要使用3种嘌呤类似物： 氟达拉滨、 2-氯脱氧腺苷和 喷司他丁。其中， 氟达拉滨是CLL药物中研究最多的。
    (1) 氟达拉滨：单药治疗相比于其他的包含烷化剂或糖皮质激素的治疗方案具有更高的缓解率。 氟达拉滨的用法一般为20～30mg／(m ²·d)X 5天，每4周一个疗程，共8～12个疗程。1991年，Keating等报道用 氟达拉滨治疗了174例进展期初治cLL患者，其中71例单用 氟达拉滨，103例加用 泼尼松。OR率为78％、CR率为29％，部分缓解(partial remis-sion，PR)率为49％。平均生存期为63个月，取得CR的生存期明显长于未缓解和PR的患者。多项临床 随机对照试验也证实，与其他传统 化疗方案，例如CHOP方案( 环磷酰胺、多柔比星、 长春新碱、 泼尼松)、COP方案( 环磷酰胺、 长春新碱、 泼尼松)或CLB相比， 氟达拉滨作为一线药物治疗进展期CLL方面具有较高的CR率和较长的缓解间期，但对长期生存率并无明显的影响(表25-23)。 氟达拉滨作为初始治疗药物取得缓解并持续1年以上的病例，复发后再次单用 氟达拉滨仍有2／3有效。
 
    在一系列 氟达拉滨联合治疗方案中， 氟达拉滨和其他的嘌呤类似物的联合，如 阿糖胞苷，不及 氟达拉滨单药治疗有效，而 氟达拉滨和CLB或 泼尼松联合治疗可增加血液系统毒性，而没有提高缓解率。应用FC方案( 氟达拉滨， 环磷酰胺)可提高进展期CLL的缓解率。意大利的一个小组用 氟达拉滨30mg／(m ²·d)×3天、 环磷酰胺300mg／(m ²·d)×3天，共6个疗程。结果，44％CR、16％PR；而初治病例的CR率达到60％，但是对难治性和复发病例，CR率仅17％，两年总存活率(overall survival，OS)为62％，疾病无进展生存率(progression-free survival，PFS)为44％。在德国CLL研究组(German CLL Study Group，GCLLSG)的前瞻性研究中比较了 氟达拉滨单药治疗和FC方案，375例患者的研究结果表明，联合治疗具有更高的缓解率。FC联合 化疗相比于 氟达拉滨单药治疗具有更高的CR率和OR率(分别为16％和5％、94％和83％；P=0．004和0．001)。FC治疗也具有更长的缓解持续时间(48个月和20个月；P：0．001)，和更长的无疾病生存时间(disease-free survival，DFS)(49个月和33个月；P=0．001)。但没有观察到Os的区别。FC相比于 氟达拉滨引起更显著的血小板减少和白细胞减少，但贫血不显著，FC没有增加严重 感染的发生。西班牙Bosch等用FCM方案( 氟达拉滨、 环磷酰胺、 米托蒽醌)治疗了60例难治和复发性CLL，其中23例给予 氟达拉滨25mg／(m ²·d)第1～3天， 环磷酰胺600mg／m 第1天，米托葸醌8mg／m ²第1天；37例的方案为 氟达拉滨25mg／(m ²·d)第1～3天， 环磷酰胺200mg／(m ²·d)第1～3天，米托葸醌6mg／m ²第1天，每4周一个疗程。结果显示，平均3个疗程后OR率为78％，CR率为50％、PR率为28％。CR病例中17％微小残存病灶(minimal residual disease，MRD)阴性。对初始治疗有效的病例，CR率和PR率分别为32％和40％，而在对初始治疗无效的病例则分别为6％和28％。
    近年，口服制剂的 氟达拉滨也取得了相似的疗效，用法为40mg／(m ²·d)×5天。
    氟达拉滨的主要副作用是骨髓受抑和CD4 ^﹢T细胞受损，所以机会性 感染发生率比较高，特别是联合应用糖皮质激素时。肝炎或病毒携带者慎用 氟达拉滨，或使用时密切监测肝功能及病毒负荷，给予保肝治疗等。在起始治疗时如果 白细胞数较高，容易并发 肿瘤溶解综合征，应注意采取充分的水化、碱化及利尿等预防措施，并密切监测肾功能、电解质及LDH等变化。 氟达拉滨的另一个并发症是AIHA，虽然发生率很低，但在治疗前或治疗过程中发生了AIHA，应避免应用或停用 氟达拉滨。
    (2) 2-氯脱氧腺苷：在结构上与 氟达拉滨类似，对CLL的疗效也与 氟达拉滨相仿，常规用法为0．1 mg／(kg·d)，连续输注7天，或0．12mg／(kg·d)，持续输注2小时，5天。每4周1个疗程，一般应用6个疗程。对于初治的病例，OR率为60％～75％，CR率为38％～47％，近半数病例缓解期为2年，远好于CLB，但是长期生存率仍无明显区别。在Robak
    Ⅲ期临床试验中，对 2-氯脱氧腺苷单药治疗和CLB加 泼尼松的联合治疗进行比较，CR率分别为47％和12％。然而，这种差异没有导致在 2-氯脱氧腺苷治疗后患者的OS的延长(2年OS分别为78％和82％)。 2-氯脱氧腺苷同烷化剂相比副作用严重，所以目前对是否将其作为治疗CLL的一线药物尚存有较大的争议。 2-氯脱氧腺苷作为二线药物治疗难治性或复发性CLL的效果也与 氟达拉滨相仿，平均OR率为38％，CR率7％。经 2-氯脱氧腺苷治疗后复发的病例，再次应用 2-氯脱氧腺苷的OR率为40％，CR率为10％。28例经 氟达拉滨治疗后复发或耐药的患者，应用每4周给予5天疗程的 2-氯脱氧腺苷可以使其中的32％获PR，平均缓解期为9个月，平均生存时间为2．2年。对经CLB或CHOP等方案 化疗后出现复发或难治性病例， 2-氯脱氧腺苷可以取得48．4％ 的OR率，CR率为12．5％。
    (3) 喷司他丁：治疗难治性和复发性CLL的疗效尚不确定。常用剂量为4mg／m ²，间隔1～2周给药一次。OR率为20％～30％，CR率不超过5％ 。
    应用嘌呤类似物时如需输血，则应输注经过辐照(30 Gy×30分钟)的血制品，以防止输血相关的移植物抗宿主反应。
    3．单克隆抗体
    (1) 利妥昔单抗(rituximab，美罗华)为基础的化学一免疫治疗： 利妥昔单抗是CD20单克隆抗体，单用 利妥昔单抗用法为375mg／m ，静脉滴注，每周1次，连用4周。对初治病例的OR率达到85％，对复发和难治性CLL的OR率为30％～50％，多数为PR，缓解期为3～10个月，增加剂量能提高缓解率。由于单药治疗CLL的疗效并未超过CLB或 氟达拉滨，所以近年将其与其他药物联合应用治疗进展期患者。一些基础研究表明 利妥昔单抗和 氟达拉滨之间存在协同作用，联合 利妥昔单抗治疗CLL的研究主要集中在联合 氟达拉滨或以 氟达拉滨为基础的方案。Monero等用 利妥昔单抗加FC方案治疗了102例复发和难治性病例，用法为 氟达拉滨25mg／(m ²·d)×5天、 环磷酰胺300mg／m ²第1天，间隔28天为1个疗程，共4个疗程；在第三个疗程加用 利妥昔单抗375mg／m ²，间隔一周，共4个疗程。OR率72％，CR率23％。在初治病例中，三药联合的OR率达到95％，CR率66％。GCLLSG的一个多中心
    Ⅱ期研究评价了 利妥昔单抗加 氟达拉滨联合治疗在经过治疗或未经治疗的CLL患者中的有效性和安全性。31例经治患者中，27例(87％)缓解，其中10例(32％)CR、11例复发病例中有5例CR。在美国癌症和 白血病研究组B(Cancerand Leukemia Group B，CALGB)的一个随机研究中(CALGB 9712方案)Byrd等人相继或同时联合使用 利妥昔单抗和 氟达拉滨。未经过治疗的CLL患者(n=104)接受6个疗程的 氟达拉滨，联合或不联合 利妥昔单抗(每周1次，连用4周)。OR率和CR率在同时使用组更高(90％和47％和77％和28％)。最近，在一个回顾性分析中，所有使用 氟达拉滨和 利妥昔单抗治疗的CALGB 9712方案的患者与先前只使用 氟达拉滨的CALGB 9011实验的178位患者相比较，使用 氟达拉滨和 利妥昔单抗的患者比只使用 氟达拉滨的患者具有更好的PFS和OS(2年PFS率是67％和45％，2年OS率是93％和81％)。同样，在MD Anderson癌症中心进行的一个大规模
    Ⅱ期试验中224位未经过治疗的CLL患者，使用 利妥昔单抗加Fc方案取得95％的OR率，71％CR率。使用 利妥昔单抗加FC方案的患者的中位OS比只接受FC方案的患者显著延长。
    利妥昔单抗主要副作用是 发热、寒战、低 血压、皮疹等症状，少数有肾功能受损。 发热常由于 感染，细菌、病毒及真菌都可成为病原体。肝炎或病毒携带者慎用 利妥昔单抗，或使用时密切监测肝功能及病毒负荷，给予保肝治疗等。
    总之，这些结果提示 利妥昔单抗加以 氟达拉滨为基础的治疗是CLL治疗的巨大进步。然而，Byrd等人的分析是回顾性的，并且受试验中支持措施或不同预后亚组的差异影响。因此，这些发现需要通过前瞻性的试验证实。
    (2) 阿仑单抗(alemtuzumab，Campath-1 H)为基础的化学-免疫治疗：alemtuzumab是一种重组人源化的抗CD52的单克隆抗体。CD52表达于几乎所有正常和 肿瘤性B和T 淋巴细胞，也见于 单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞、血小板和造血干细胞。ale-mtuzumab的常规用法为30mg，静脉滴注2小时，每周3次，共需4～12周，最多可用到18周。起始剂量为3mg，如可耐受再提高至10mg，最后增至30mg，达到治疗剂量的时间一般为2～3周。对41例CLL患者的
    Ⅱ期临床试验显示，alemtuzumab作为一线药物的CR率19％、PR率68％，OR率87％。目前，多将其作为二线药物治疗复发和难治性CLL，在先前使用过烷化剂并且使用 氟达拉滨二线治疗失败或复发的进展期患者中，alemtuzumab单药治疗可获得33％～53％的缓解率，中位缓解持续时间为8．7～15．4个月。在对341例 氟达拉滨治疗失败的CLL病例总结结果表明，经8～12个疗程的alemtuzumab治疗后，OR率为39．4％，CR率9．4％、PR率30％，血清低水平β ₂-MG，外周血 白细胞数小于50×10 ⁹／L、 淋巴结小于3 em者效果较好。另外，已经证实即使在具有不良预后因素，包括具有高危的遗传标记物(例如11q或17p染色体缺失和p53突变)的患者中，alemtuzumab是有效的。如果这些结果在更大规模的前瞻性研究中得到证实，含alemtuzumab的方案可能成为具有这些不良预后因素的患者一线治疗的最好选择。
    在以 氟达拉滨为基础的 化疗后，使用alemtuzumab巩固治疗，可以进一步清除微小残留病灶(minimal residual disease，MRD)、改善缓解的质量，取得分子水平的缓饵，并延长PFS。
    治疗CLL最有效的方案可能是联合最有效的单一 化疗药物和最有效的单克隆抗体，即 氟达拉滨加alemtuzumab，初步的资料显示，alemtuzumab与 氟达拉滨联合应用可提高缓解率，并且对二者均耐药的病例也有效。最初在单药难治的6例患者中，5例使用这两种药物得到缓解，其中l例CR。在
    Ⅱ期试验登记的复发CLL患者中，使用联合 氟达拉滨加alemtu-zumab方案，36例患者中，OR率是83％(30例)，包括11例CR(30％)、19例PR(53％)。随访3个月，16／31(53％)可评价的患者中外周血MRD阴性，所有病灶被消除，特别是在血液，骨髓和 脾脏。患者可以很好耐受 氟达拉滨加alemtuzumab治疗。虽然在治疗前，80％患者的巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)IgG阳性，但仅2例治疗后出现亚临床CMV活化。一个评价 氟达拉滨加alemtuzumab与 氟达拉滨单药疗效的
    Ⅲ期前瞻I生随机研究正在进行。
    alemtuzumab的主要副作用有寒战、 发热、恶心、呕吐、 腹泻、乏力、 肌肉 疼痛和 头痛等， 中性粒细胞减低、贫血和血小板减少， 血压异常变化、皮疹等也常见。对症处理和减量可获缓解，必要时须停药。输注反应( 发热、寒战和 皮肤反应)最初发生在患者第一次输注过程中，且大多轻微。由于 中性粒细胞和 淋巴细胞减少而发生的 感染是较严重的并发症，须积极预防和及时治疗。多数患者1年后可以恢复平稳的CD4 ^﹢T 淋巴细胞计数>0．2×10 ⁹／L。
   
    (二) 造血干细胞移植
    CLL患者的中位发病年龄为65岁，其中40％小于60岁，12％发病时小于50岁，因此，对于高危组及低危组部分年轻患者也可考虑行 造血干细胞移植。
    1．自体 造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)    由于移植患者疾病本身的条件、 化疗方案的选择、动员的时机以及净化的方法等的多样性，对该方案的疗效难以进行判断。回顾性研究表明ASCT疗效优于传统 化疗，移植相关死亡率(treatment relatedmortality，TRM)为4％～10％，移植后4年OS为65％～94％，对高危患者ASCT能明显延长OS。英国医学研究会(medical research council，MRC)筛选115例初治CLL患者，65例(56％)符合ASCT条件。移植后仅1例死于移植早期合并症，CR率74％、5年OS率77．5％、5年DFS率51．5％，未发现能够预测OS及DFS的治疗前因素。可检测的20例患者中16例在移植后6个月内达分子生物学完全缓解。8％的患者发生移植后急性髓细胞 白血病(acute myeloid leukemia，AML)／ 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)。目前研究认为，自体移植早期治疗相关死亡率较低，但移植后机会 感染发生率较其他疾病高。该现象是由于CLL患者本身免疫功能低下还是继发于 氟达拉滨及其他治疗后的免疫抑制仍不清楚。移植后第二 肿瘤的发生值得重视，有研究表明，19％患者在中位35(1～138)个月时发生第二 肿瘤、9％在中位36(11～87)个月时继发MDS。
    与其他疾病相似，早期治疗和移植时 肿瘤负荷低的患者预后较好，故认为应在第一次CR或PR后尽早ASCT。造血干细胞的采集时机和是否应该在第一次缓解时采集后保留至治疗终末期再应用，仍有待进一步探讨。此外，部分患者采集不到足够的CD34 ^﹢细胞，尤其对于接受大剂量前驱治疗的患者，推荐在最后一次应用 氟达拉滨等治疗后至少3个月后再采集。复发是ASCT的主要问题。应用多参数FCM及PCR对监测MRD，对移植后复发的预测及干预有重要价值。
    2．异基因 造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)    allo-HSCT是目前唯一有希望治愈CLL的手段，但TRM高，包括治疗相关毒性、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)及 感染。移植后3年OS率为40％～50％、TRM为20％～40％，移植后供体 淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion，DLI)对提高长期生存率有益，存活患者疾病能够得到长期控制。据欧洲骨髓移植登记处(European bone marrow trans-plant registry，EBMTR)资料统计，TRM为46％，其中GVHD死亡率20％。美国西雅图的Fred Hutchinson癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center，FHCRC)对25例CLL患者的allo-HSCT情况进行了统计，21例为HLA完全相合同胞供者、1例部分相合同胞供者、3例同基因供者；14例发生2～4级急性GVHD、10例发生慢性广泛性GVHD，2例复发；7例应用 美法仑(马法兰)和 环磷酰胺预处理的患者非复发死亡率高达57％，而18例应用全身照射(total body irradiation，TBI)预处理的患者非复发死亡率17％；25例患者的5年OS率为32％，应用 美法仑和 环磷酰胺预处理的患者移植后3年内均死亡；1992年后应用TBI预处理的14例患者5年OS率为56％，说明CLL患者移植后亦能获得长期生存。
    CLL患者ASCT与allo-HSCT的疗效比较至今尚无定论。MD Anderson癌症中心的单中心研究结果表明异体移植疗效好于自体移植。异基因移植的最主要优点在于存在移植物抗 白血病(graft-versus-leukemia，GVL)效应，移植后DLI或停用免疫抑制剂可诱导该效应产生。研究者正在对CLL及其他血液恶性 肿瘤患者应用DLI时的 淋巴细胞用量及移植后的应用时机进行研究，希望能够达到最大的GVL效应而不引起GVHD。
    3．非清髓 造血干细胞移植    非清髓或降低预处理剂量的移植能够降低移植后短期死亡率，通常被称为“小移植”。主要的抗 白血病效应是GVL作用而非 化疗。在预处理时应用alemtuzumab可能降低GVHD发生率，但却能够增加复发率，进而需要应用DLI。
    降低预处理强度能够降低TRM，使老年患者移植成为可能、更多的患者获得移植机会。虽然进行该类移植的患者多为反复 化疗或难治眭患者，但患者的植入率及CR率均较高，移植后患者生存期延长，这说明GVL效应在CLL患者治疗中可能得到广泛应用；今后的研究重点在于移植前或移植后维持适当的免疫抑制状态使嵌合状态能够呈稳态存在。值得强调的是这项治疗正在研究过程中，尽管与大剂量预处理相比其急性病死率明显降低，但慢性GVHD相关死亡及疾病控制情况仍有待进一步研究。
    Fred Hutchinson癌症研究中心对64例 氟达拉滨耐药CLL患者进行相关(n=44)或无关(n=20)供者非清髓移植，患者平均年龄56岁，100天和2年的TRM分别为11％和22％；中位随访24个月，39例仍存活、25例持续CR。2年OS率为60％、DFS率为52％。尽管无关供者组合并症较多，但CR率高，复发率低，说明无关供者可能存在更有效的GVL效应。
    总之，尽管大剂量 化疗或ASCT能够获得高CR率，一部分患者能够达到长期无病生存，甚至能够清除PCR可以检测到的MRD，但目前临床试验大多随访时间仍较短，尚不能对 造血干细胞移植能否治愈CLL得到肯定结论。虽然没有进行清髓性及非清髓性移植的比较，但是考虑到CLL患者年龄偏大，与急性 白血病(acute leukemia，AL)相比疾病进展相对较慢，选择非清髓性移植似乎更合理。随着非清髓性移植的不断成熟，其可能最终取代ASCT。将来的研究方向在于使CLL患者TRM与患者治愈潜能之间达到良好的平衡。
   
    (三)治疗策略的选择
    1．初始治疗新诊断的病例如符合治疗指征，应按照下列标准给予治疗。
    (1)老年且症状轻微或无症状的患者给予CLB。
    (2)年轻患者，或症状明显且全身状况良好者，应予 氟达拉滨或 氟达拉滨合并 环磷酰胺治疗，也可考虑CLB。
    (3)准备移植的患者应给予包括 氟达拉滨在内的治疗方案。
    2．进展期病例的治疗主要针对的是经一线治疗无效或复发的病例。
    (1)经低剂量CLB治疗缓解后复发的病例，可再次应用CLB，但应提高剂量。
    (2)CLB治疗无效的病例可用 氟达拉滨或CHOP方案。
    (3) 氟达拉滨治疗缓解如在1年后复发，可再次单独应用 氟达拉滨；1年内复发的病例给予FC方案。
    (4)对 氟达拉滨无效或耐药的病例，如伴有明显的 淋巴结肿大或p53基因异常，可考虑应用alemtuzumab。
    (5)经烷化剂治疗后复发并对 氟达拉滨耐药的病例可考虑应用Alemtuzumab。
    (6)复发或难治性病例不推荐单独应用美罗华，但可与 氟达拉滨联合应用。
    (7)ASCT适用于CR或接近CR病例，并且全身状况可接受大剂量 化疗和TBI。
    (8)高危的年轻患者如全身状况良好可考虑allo-HSCT。
    (9) 脾肿大并伴有压迫症状，脾功能亢进引起的血细胞减少以及存在自身免疫异常的患者可试用脾切除。
   
    (四)治疗流程
    治疗流程见图25-4。

   
    (五)疗效标准
    疗效标准见表25-24

并发症：

    1. 感染  CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是 感染，可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是 感染和病情恶化的主要原因之一。此外，还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌 感染， 病毒感染(尤其是疱疹 病毒感染)约占15%， 真菌感染较少见。

    2.继发 肿瘤  9%ｖ20%的CLL患者可继发第2 肿瘤，最常见的继发 肿瘤为 软组织肉瘤、 肺癌等。CLL患者发生 多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发 急性髓细胞白血病的危险并不增加。

预后：CLL临床病程异质性很大，中位生存期2ｖ20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血 淋巴细胞计数、 淋巴细胞倍增时间、 淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。这就要求血液 肿瘤学家寻找判断预后的指标，其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数，目前公认的CLL分期标准有两个：等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai在其原来分期标准的基础上把CLL分为三组：低危组(0期，中位生存时间＞150个月)，中危组(?和?期，中位生存时间约90个月)，高危组(?和?期。中位生存时间约19个月)。

    CLL可以向三个方向转变，预后均较差。

    1.幼淋细胞 白血病(PLL)和CLL/PLL转变  约10%的CLL患者可向PLL转变，这种转变可是缓慢的，亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例(＜10%)的幼淋细胞，在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小 淋巴细胞和幼淋细胞可并存，幼淋细胞比例10%ｖ50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL，其 淋巴结、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无显著差异。

    其他CLL/PLL患者可向PLL转变，其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的 白血病细胞比例减少，外周血幼淋细胞增多，进行性 脾大；部分病例可出现t(6；12)染色体改变(该染色体改变常见于PLL)。发生转变的患者化疗效果差，生存期缩短，平均生存期9个月。

    2.Richter转变  Richter综合征包括 发热、体重下降、 淋巴结快速肿大、肝 脾肿大、伴腹部和中枢 神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间，自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后 淋巴结肿大、 巨脾常见；骨髓常有幼稚细胞浸润，并可导致骨破坏。 淋巴结活检可确诊，受累的 淋巴结常显示一类较大的原始细胞：胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差，中位生存期4个月；但也有报道，联合化疗可取得长生存。

    3.ALL转变  CLL向ALL转变很少，原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和δ链基因表达增加。