骨髓增生性疾病(myeloproliferative diseases，MPD)是一类以一系或多系髓系细胞(包括红系、粒系和巨核系)增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病。其特点是骨髓有核细胞增多，增殖的细胞可向终末分化成熟，多不伴发育异常。外周血一种或多种血细胞质和量的异常，可伴有肝脾肿大、出血倾向、血栓形成等临床表现。后期出现骨髓纤维化、骨髓衰竭及转化为急性白血病。根据2001年WHO分型标准，MPD可分为经典MPD和不典型MPD两大类。包括慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)、慢性特发性骨髓纤维化(idiopathic mylofibrosis，IMF)均归于经典MPD；而不典型MPD则主要包括慢性粒单细胞白血病(CMML)、青少年粒单细胞白血病(JMML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、系统性肥大细胞疾病(SMCD)、慢性嗜酸粒细胞白血病／高嗜酸粒细胞综合征(CEL／HES)及未分类的骨髓增生性疾病(UMPD)等。
    本组疾病的发病、临床表现、病情转归有某些共同特征：
   
    ①病变发生在多能造血干细胞。
   
    ②各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不同程度累及其他造血细胞的表现。
   
    ③各病症之间可共同存在或相互转化，如PV可转变为MF。
   
    ④细胞增生还可发生于脾、肝、淋巴结等髓外组织，即髓外化生。
    MPD中除CML具有特征性的Ph染色体和BCR-ABL融合基因以外，CML外的其余各亚型发病机制尚不清楚，仅10%～15%的病例存在细胞遗传学异常，且均无特征性的染色体改变。但最近国际上多个不同国家的研究小组几乎在同一时间即2005年3月至5月间在高影响因子杂志上报道了BCR／ABL阴性MPD包括PV、ET、IMF等三类疾病中的JAl<2基因点突变 即JAK2基因编码序列第617位氨基酸的第一位碱基发生G→T点突变，导致其编码的缬氨酸变为苯丙氨酸(表示为JAK2 V617F)。这是继BCR／ABL之后MPD发病机制研究的又一重要进展。
    JAK2 V617F点突变，一种JAK2酪氨酸激酶基因获得功能性的体细胞突变，发生在几乎所有的PV患者，同样也发生在部分其他髓性疾患。突变发生率在ET及MF疾病中大约为50%，不典型MPD的一些特定亚型中约为20%，骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS)或急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)中小于3%，CML则为0。由此，这一新的分子生物学依据将PV、ET和MF归入单独的MPD类别(即经典的BCR／ABL阴性MPD)，区别于CML、MDS和不典型MPD。迄今为止，JAK2V617F尚未见于反应性骨髓增生性疾病、淋巴细胞系统疾病或实体瘤。因此，JAK2V617F的出现强烈提示了潜在的MPD。也可考虑以JAK2V617F作为PV、ET、难以解释的白细胞增多、MF或腹部静脉血栓形成的实验室检验指标。
    本部分主要介绍经典MPD中的CML、MF、PV和ET，以及不典型MPD中的CEL／HES。
    嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组病因不同但都以外周血和组织中嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)持续明显增多，并排除其他原因的一组异质性很大的疾病。HES是一种少见病，1968年由Hardy和Anderson首先提出，可见于任何年龄，20～50岁多见。男女之比为(6～9)：1。临床表现系嗜酸粒细胞浸润器官所致，表现为发热、咳嗽、心悸、精神神经症状、关节和肌肉酸痛、皮疹、肝脾淋巴结肿大等。由于累及脏器及病情轻重等不同，故可出现不同的症状、体征及实验室异常结果。部分患者对伊马替尼敏感，提示伊马替尼敏感的酪氨酸激酶在HES发病机制中具有重要作用，进一步克隆了FIP1L1-PDGFRα融合基因，导致HES的诊断和治疗都发生了根本改变。
诊断思路
    1．血液系统 外周血白细胞总数增多，(10～30)×10⁹／L，个别甚至可超过100×10⁹／L，白细胞总数明显增多示预后不良。外周血中EOS占30％～70％。大约50％HES患者伴有贫血，外周血出现异常有核红细胞。约43％HES患者伴脾肿大，可因脾功能亢进造成血小板减少、贫血。
    2．心血管系统表现 累及心脏的HES占50％～60％，在缺乏早期诊断及新方法治疗之前，心脏病变是HES患者的主要死亡原因。HES心血管受累的临床表现包括呼吸困难、心悸、心前区疼痛、体循环淤血等酷似缩窄性心包炎的表现，可闻及二尖瓣或三尖瓣反流性杂音、响亮的第三心音、心包摩擦音心包摩擦音等。HES的心脏病变和栓塞表现是由EOS引起，但是EOS升高的时间和程度与发展成心脏受损的危险没有必然联系。HES所致的心脏病理改变过程可分为三期：
   
    ①早期心内膜急性坏死阶段(平均5周)，心内膜可见明显EOS及淋巴细胞浸润，一般无症状。
    
    ②心内膜血栓形成阶段(平均10个月)，心腔内附壁血栓形成，如血栓脱落可引起动脉性栓塞。
   
    ③心内膜纤维化阶段(2年后)，心内膜胶原纤维广泛增生、纤维化、心肌活动受限。
    3．呼吸系统表现 累及肺的HES达50％～60％，最常见的症状是慢性持续性咳嗽，通常以干咳为主，有胸痛，呼吸困难。这些症状可能是由于支气管及肺EOS浸润，肺栓塞、肺纤维化、心功能不全、胸腔积液等引起。
    4．神经系统表现 40％～50％HES累及神经系统，包括三种不同类型并发症。
    (1)血栓所致，栓子可能来自左心室，患者可多部位或反复地发生卒中或一过性脑缺血、偏瘫等。
    (2)不明原因的弥漫性中枢神经系统功能障碍，可能与EOS脱颗粒后所释放的神经毒有关，病变可波及大脑皮层、皮层下、小脑，甚至脊髓，患者表现有不同程度的精神和意识异常，如妄想、昏迷、精神错乱、定向障碍、共济失调、记忆力丧失、视物模糊、语言不清、轻度偏瘫、个别可出现痴呆等。
    (3)进行性外周神经病变，包括对称性或非对称性感觉神经病变，如感觉缺失、偏身痛或混合性感觉运动病变。
    5．消化系统表现 HES引起EOS浸润脾43％、肝30％、胃肠23％。EOS浸润消化道黏膜、肌层和浆膜，表现为腹泻、便秘和腹水等，还可表现为肝肿大、脾肿大、胰腺增大。
    6．皮肤表现 HES常常累及皮肤(>50％)，表现以分布于颜面、躯干、四肢为主的泛发性、多形性、瘙痒性、自限性、反复发作性皮肤损害，缺乏特征性皮肤损害，常易误诊为痒疹、皮炎、扁平苔藓等。按其皮损形态临床可分为3类：
    (1)血管神经性水肿、荨麻疹、红斑、风团、水疱，可反复发作，对激素反应良好，不发展为神经或心脏并发症。
    (2)结节红斑，有结节样皮损的HES患者，皮肤活检呈现混合性细胞浸润，泼尼松、氨苯砜、色甘酸二钠治疗有效。
    (3)黏膜溃疡，多发生于病情较重患者，可能提示预后不良。皮肤组织病理检查见表皮可轻度增厚及过度角化，真皮上、中层血管扩张，周围有多量嗜酸粒细胞及淋巴细胞浸润，常无微血栓或血管炎。

    1．血象及骨髓象 外周血白细胞总数增多，(10～30)×l0⁹／L，个别甚至可超过100×10⁹／L，EOS占30％～70％。大约50％HES患者伴有贫血，外周血出现异常有核红细胞。伴脾肿大的患者可造成血小板减少。血液涂片通常显示大致正常成熟EOS，嗜酸幼稚粒细胞少见，也可见到形态学异常，如细胞体积增大，胞浆浅染、光学显微镜下见颗粒数目减少、核过度分裂等，电镜下可见EOS内容物减少，基质消失、管腔构造增加等。骨髓增生活跃，以成熟EOS为主，原始细胞多在正常范围。
    2．影像学检查 心脏病变累及右心室为主者，右心房明显扩大、心影呈球形或烧瓶形；累及左心室为主者，可酷似风湿性心脏病二尖瓣关闭不全影像，但心脏一般仅轻度增大。1／3患者肺部有局限性或弥漫性点片状、结节状、毛玻璃样片状阴影，一般无空洞，亦无明显的好发部位，该阴影治疗后可消减。部分患者由肺部浸润发展为肺纤维化，伴心内膜纤维化者肺纤维化更多见。胸部CT片上述表现较为清楚。约40％伴一侧或双侧胸腔积液，大多为漏出性，但亦有EOS增多的渗出性积液。
    3．心电图 非特异性ST-T压低、T波倒置及各种类型的心律失常。
    4．细胞遗传学与分子生物学 常规细胞遗传学难以检测到染色体异常，FISH或RT-PCR可检测到FIPI1L1-PDGFRα融合基因。

    1．急性嗜酸粒细胞白血病 HES早期很难与之鉴别，近来发现Wilms白血病(acute eosinophilic leukemia，AEL)中明显升高，故认为wT1-RT-PCR是鉴别的方法，但需进一步证实。但AEL有一些明显的特征，如EOS胞浆内可见大小不一，分布不匀，较粗大的嗜双染性颗粒，用氰化物抗白血病改变。AEL与其他非白血病相比更易出现染色体异常，如8号、10号染色体三体异常。外周血及骨髓祖细胞培养见GM-CFU数显著增加，而HES多无此种改变。
    2．过敏性肉芽肿性血管炎 HES与过敏性肉芽肿性血管炎有发热、贫血、体重减轻、外周血EOS增多、肺部浸润阴影、多脏器受累等，但后者女性多见，首发症状常是支气管哮喘，继而出现躯干和四肢反复发生多形性渗出性红斑，出血性和结节性皮肤损害，广泛中小动脉坏死性血管炎及血抗中性粒细胞胞浆抗体阳性。
    3．嗜酸粒细胞性胃肠炎 常有某些食物过敏史，除胃肠外，多无其他脏器受累。外周血白细胞及EOS计数以及IgE水平不及HES显著。EOS浸润以胃和小肠为主，而很少累及大肠(HES多累及大肠)。避免致敏食物及糖皮质激素治疗较为有效。
诊断步骤
    诊断步骤见图23-9。

    HES治疗的关键是控制靶器官损伤，减少并发症，而不是单纯控制或清除过多的EOS。治疗的指征是有进行性器官受累或出现相应症状，Parrillo等提出如无脏器侵犯证据，不需进行特殊治疗。一旦治疗开始，疗程宜长，在症状控制后仍需长期维持治疗。目前治疗的药物及方法有：
    1．肾上腺糖皮质激素(简称激素)  在HES治疗中，激素仍然占有重要地位，仍然是大多数患者的一线治疗药物，但疗效评价不一，一般在诊断明确后先用泼尼松1mg／(kg·d)或成年人60mg／d，口服，观察血中EOS有否下降，以明确患者对激素治疗是否敏感，如是，可继续应用至症状控制后逐步减至维持量长期服用，病情严重患者可先用泼尼松疗效较佳。
    2．化疗药物 激素治疗无效或有严重脏器损害的患者，应在激素治疗的基础上加用或改用化疗药物。一些细胞毒药物包括羟基脲、羟基脲：一般500mg，每日2～3次，4～6周为1个疗程，治疗l～2周后外周血白细胞可降至(5～10)X 10⁹／L，EOS也可降低，如疗效欠满意可适当增加剂量，在EOS下降接近正常后，用0．5～1．0g／d维持。
    (2)羟基脲，后者可加强干扰素的作用而并不增加其毒性。实验室资料显示干扰素可抑制CD3^-CD4⁺克隆性T细胞凋亡，而皮质激素因其促凋亡效应被推荐与干扰素联合应用于淋巴增生性改变患者。
    4．心脏手术 严重二尖瓣、三尖瓣关闭不全者可施行修复或换瓣术，并同时切除过多的纤维组织及附壁血栓，对一些心脏受损的患者是十分有效的，可长期改善心脏功能。
    5．造血干细胞移植 近年有报道对发生严重进展的器官损害而常规治疗无效时，可以考虑造血干细胞移植治疗。Vazquez等报道用异基因外周血干细胞移植由HES引起的骨髓纤维化有较好疗效。
    6．其他：利尿剂可改善充血性心功能不全；抗凝药对防治动脉栓塞有所帮助；血浆置换或白细胞分离术对EOS数下降有短期疗效。

    较早的报道认为HES预后不良，如1975年Chusid报道的57例病例，平均生存期为9个月，3年生存率为12％。较高的病死率可能与晚期病情进展，特别是心脏损害比较严重有关。这些患者的死亡通常是充血性心衰及心内膜损害的并发症，如细菌性心内膜炎、进行性瓣膜功能不全及血栓性病变的结果。但近年来随着对该病认识的提高及治疗方法的进展，已能早期发现，及时治疗，故生存期明显延长。法国报道的40例HES患者80％生存超过5年，42％生存10～15年。对许多患者，预防靶器官损害是重要的，特别是预防和治疗心脏的损害，可延长生存期10年以上。

最新进展与展望
    1．酪氨酸激酶抑制剂  虽然大多数专家都同意对融合基因阳性患者以及那些具有特征性临床和实验室表现的HES患者使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼。但是，仍有一些争论，主要集中在如何掌握伊马替尼的合适剂量和疗程上，以及是否可以应用于HES的其他亚型。FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性患者对伊马替尼的治疗反应接近100％，目前只有2例伊马替尼获得性耐药的报道，均与PDGFRα上ATP结合区域中出现T6741替换有关，这与耐伊马替尼CML患者ABL上出现T3151突变的情形类似。FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性患者对伊马替尼的临床反应是迅速的，EOS计数在开始治疗后1周内即恢复正常，症状和体征也在1个月内恢复。但受累心脏常不能恢复，除非在纤维化导致解剖学改变之前就开始治疗。虽然伊马替尼治疗的副作用不大，一般不会导致治疗中断，但已有至少1例患者出现了治疗相关性的心功能不全，故推荐在治疗前检测心肌酶水平，如果心肌酶水平升高，应在伊马替尼治疗前先给以激素治疗。
    虽然已有报道低至100mg／d的伊马替尼治疗也使一些患者的临床症状缓解同时EOS计数恢复正常，但在这一剂量下，一些患者仍然存在突变基因的证据。因此，有人建议所有FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性患者均应接受400mg／d的剂量，以期达到临床、血液学及分子生物学缓解。根据CML的资料，临床复发更多见于可检测到微小残留病的患者，因此谨慎的做法是开始应用伊马替尼400mg／d，达到分子生物学缓解后，缓慢减量，同时密切监测复发的分子生物学征象。无FIP1 L1-PDGFRα融合基因的患者是否可以应用伊马替尼治疗还不能确定，尽管有些患者对其治疗有反应。通常这些治疗反应出现较慢，且需要较大剂量(相对于FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性患者)。对于淋巴增生性改变患者，伊马替尼没有显示出疗效，因此不能作为一线用药。
    尽管到目前为止伊马替尼是唯一上市的抗PDGFRα的酪氨酸激酶抑制剂，其他可能对PDGFRα相关性HES有效的药物亦在研制中，PKC412就是其中之一，在实验室中，已显示出对抗T6741耐药性突变的有效性。
    2．单克隆抗体治疗  IL-5对EOS有特异性地促进分化、发育和成熟作用，因此，用抗IL-5单克隆抗体治疗HES就具有独特优势。Klion等用两种抗IL-5单克隆抗体(SCH55700和mepolizumab)治疗HES患者，取得了非常好的疗效，仅用一剂抗体就使大多数患者在48小时内EOS计数发生了明显而持久的下降，并伴症状体征缓解，病因和基础IL-5水平不同对治疗效果没有影响。患者对治疗的耐受性良好，尽管有报道称当抗体水平降低而血清IL-5水平升高时，症状和嗜酸粒细胞计数会出现反弹，但以后每个月1次治疗，可同样减少EOS并改善临床症状。目前，正在通过一个关于mepolizumab的大型、双盲、对照试验来评价抗IL-5治疗HES的安全性和有效性。

    1．HES的诊断标准 目前仍采用Chusid等于1975年制定的三个标准：
    (1)持久性外周血EOS增多(>1．5×10⁹／L)持续6个月以上，或患者于6个月以内死亡。
    (2)除外寄生虫、过敏性疾病、血管炎、恶性肿瘤等能引起继发性或反应性EOS增多的病因。
    (3)有多系统器官受累的症状和体征。由于既往很难将HES和慢性嗜酸粒细胞恶性肿瘤分型建议中将二者合并在一起，即HES／CEL，除非能找到有助于CEL诊断的克隆性依据。2001年，WHO诊断CEL的标准：
   
    ①外周血原始细胞>2％。
   
    ②骨髓中原始细胞5％～19％。
   
    ③髓系存在克隆眭异常。
    2．除外继发性EOS增多继发因素包括过敏反应、寄生虫感染、寄生虫感染。

    3．HES亚型尽管HES在初次描述时，人们就认识到其临床异质性，但是直到近来，HES中具有独特病因学特征的类型才被鉴别出来。目前对HES病因最好的描述是：染色体4q12缺失导致的骨髓增生性改变以及表型异常T细胞克隆性增生相关的淋巴细胞增生改变。一些不太常见但临床特异的HES类型也被描述出来，包括已定位于染色体5q31的家族性常染色体显性遗传的嗜酸粒细胞增多症、Gleich综合征以及I临床表现为静止性或良性的类型。但是所有上述这些类型仅占HES病例的大约50％，将来还可能会有更多的亚型被发现。
    (1)骨髓增生性改变：主要见于男性，应用伊马替尼治疗前死亡率高达50％以上，嗜酸粒细胞增多症：少见，多为常染色体显性遗传，1个家系中已将与EOS增生有关的基因定位于5q31-q33。
   
    ③器官特异性嗜酸粒细胞增多综合征(Churg-Stra-russ样综合征)：20％HES伴有骨髓增生性疾病特征，但缺乏FIP1L1-PDGFRot融合基因，对伊马替尼反应不一致，仍需进一步研究，以便发现新的酪氨酸激酶。

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