慢性淋巴细胞性甲状腺炎--掌上医讯

解释收起

概述：慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)又称自身免疫性甲状腺炎，是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大学Hashimoto首先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本) 甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)，为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加，有报道认为已与甲亢的发病率相近。本病是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。
慢性淋巴细胞性甲状腺炎又称桥本病、慢性自身免疫性甲状腺炎，是一种自身免疫性疾病，患者血清中存在TG-Ab、TPO-Ab和TSH受体抗体。各年龄均可发病，但多见于中老年女性。

慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis)又名桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)，为甲状腺炎中最常见的疾病，是一种自身免疫性疾病，无特殊病原体，而其病因又不十分明确的慢性非特异性甲状腺炎。有时诊断困难，具有重要的外科临床意义。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1.病理变化

(1)肉眼观：典型病例双侧甲状腺弥漫性肿大，有些病例表现为一叶腺体增大明显，腺体增大约为正常的2ｖ5倍。表面光滑或细结节状。包膜完整、增厚，与周围组织少有粘连。切面略隆起，质韧如橡皮，呈明显或不明显的分叶状，灰白或灰黄色，由于胶质含量较少而缺乏光泽，类似增生的淋巴结，无出血、钙化或坏死。中后期因广泛纤维化可呈结节状，质地坚硬，部分病例与周围组织粘连。

(2)镜检：主要的组织学特点为甲状腺滤泡破坏、萎缩，腔中胶质含量减少，滤泡上皮嗜酸性变(图1)和间质内淋巴细胞、浆细胞浸润，并有突出生发中心的淋巴滤泡形成和不同程度的纤维化。

淋巴细胞的浸润分布于小叶内、滤泡间及小叶周边较多，小叶间较少。滤泡间的淋巴细胞常形成具有生发中心的淋巴滤泡或弥漫分布，淋巴滤泡主要由小淋巴细胞和生发中心各级转化的淋巴细胞组成，而弥漫分布的淋巴细胞主要围绕着退变的上皮，有时见到少量淋巴细胞侵入到滤泡内，分布于上皮细胞与基底膜之间，甚至侵入到滤泡腔内。除有小淋巴细胞外，还可见多少不等的浆细胞、组织细胞、免疫母细胞和多核巨细胞。淋巴组织与甲状腺组织的比例不等，一般在1/3左右。

甲状腺滤泡萎缩，滤泡腔内含少量胶质或不含胶质。上皮细胞变性和破坏，基底膜崩解，有些滤泡类胶质减少或缺如，上皮细胞增大，柱状或立方形，胞浆丰富，嗜酸性，细颗粒状。细胞核深染，大小不等，退行性变而畸形，这种嗜酸性细胞称为许特莱细胞(Hürthle cell)。滤泡上皮细胞的嗜酸性变是本病的组织学特点，但对嗜酸性变的形成、功能和意义认识不一，组织学上可见滤泡上皮细胞的代偿增生与嗜酸性变存在过渡形式，电镜下胞浆内线粒体增多，免疫组化证明胞浆内合成甲状腺球蛋白的酶活性增强，表明嗜酸性变可能由增生的滤泡上皮细胞逐渐演变而成。这种细胞并非桥本甲状腺炎的特有征象，其他甲状腺疾病，如甲状腺萎缩、多结节性甲状腺肿及甲状腺肿瘤也可见到。青少年患者细胞嗜酸性变和淋巴滤泡不明显。偶有巨噬细胞及异物巨细胞在滤泡内。偶尔也可见被覆鳞状上皮的囊肿，周围常有大量淋巴细胞浸润，其形态与鳃裂囊肿非常相似。

2.组织学类型根据病变中淋巴细胞浸润与纤维组织增生比例的不同，可分为三种类型：

(1)淋巴样型：以淋巴细胞浸润为主，纤维组织增生不明显，特点为广泛淋巴细胞取代甲状腺实质，仅有少数滤泡残留。退行性变的甲状腺滤泡也比较少，故甲状腺的体积多较大而软，亦表现为甲状腺功能障碍。此型儿童和青年人多见。

(2)纤维型：结缔组织增生为主，由致密结缔组织广泛取代甲状腺实质，纤维组织继发玻璃样变，淋巴细胞浸润不明显，滤泡萎缩或鳞化，此型占所有病例的12.5%。此型主要发生于中年人，有甲状腺功能低下的症状。

(3)纤维-淋巴样型：淋巴组织与结缔组织均增生。典型的桥本甲状腺炎镜下呈弥散性改变，但也有表现为明显结节状生长的病例。结节状的上皮性成分呈增生性改变。桥本甲状腺炎的另一种形态改变是完全由嗜酸性细胞组成的一个或多个明显的增生结节，嗜酸性细胞形成滤泡或呈实性排列。

3.电镜嗜酸性细胞质内充满线粒体和溶酶体。嗜酸性细胞不能分泌T ₃、T ₄或甲状腺球蛋白。滤泡腔内胶质明显减少而红染，间质可呈不同程度的纤维化。可出现滤泡细胞的鳞状化生，这种现象在纤维型中尤为明显。

4.免疫组织化学桥本甲状腺炎滤泡细胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白、S-100蛋白、HLA-DR以及N-乙酰-Ω-D半乳糖胺的免疫组化阳性程度较正常细胞高。

【病因】

病因：CLT的病因尚不清楚。由于有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，故认为CLT是环境因素和遗传因素共同作用的结果。环境因素的影响主要包括感染和膳食中的碘化物。近年来，较多的研究表明，易感基因在发病中起一定作用。

1.遗传因素 CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关。在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而日本人则以HLA-B35多见。徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位点的等位基因多态性，发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易感基因。美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析，鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因。其中，位于第6号染色体上的AITD-1基因与 Graves病和CLT有关；位于第13号染色体上的CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发病有关。此后，他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭，发现D1IS4191和D9S175与CLT有关，因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究则显示，决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上，激活途径中必不可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。

2.免疫学因素免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚。目前多倾向于以下几种机制：

(1)先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T 淋巴细胞数量和质量异常，T 淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。

(2)体液免疫介导的自身免疫机制：HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应，而杀伤靶细胞。这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白? 甲状腺球蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。

(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。

(4)先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。

(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，?型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。

3.环境因素感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。

在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎。但如碘在甲状腺内不耗竭，可阻止发展成严重的甲状腺炎，其机制尚未阐明。Rose等发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加。甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反应加重，可导致CLT。

4.细胞凋亡近年来的研究发现，CLT患者的甲状腺细胞的促凋亡蛋白-Fas表达增加，表明CLT与细胞凋亡有关。Fas蛋白又称作AOP-1或CD95，是?型膜蛋白，属于神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴细胞表达。人的Fas基因位于第10对染色体上。Fas-L蛋白是Fas的配体，为?型跨膜蛋白，属于TNF家族。Fas-L在激活的T细胞和NK细胞中大量表达。Fas-L与Fas的结合可以启动细胞内一系列信号传导系统而导致细胞死亡。Fas途径是CD8介导的细胞毒性的主要机制。有研究表明CLT时的甲状腺细胞破坏与Fas诱导的细胞凋亡有关。细胞毒性T细胞表达Fas和FasL介导的甲状腺细胞凋亡，可能是CLT 甲状腺细胞破坏的启动因素之一。Hammoned等的研究发现，CLT 甲状腺内的细胞凋亡程度和凋亡核较 Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织显著增加。同时，CLT 甲状腺细胞及腺体内浸润的淋巴细胞表达Fas增强，而 Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织无此表现。Dong(2002)等也在21例CLT患者中，发现38.1%的患者有Fas基因突变，除1例外，其他的Fas基因异常均为移码变异，基因突变导致了细胞质内与凋亡细胞传导有关的一个区域功能丧失。虽然目前关于Fas和FasL在CLT中的作用仍存在许多争议，但它们存在于甲状腺中并且有功能已得到承认。

5.胎儿微嵌合现象胎儿微嵌合现象是指胎儿的原始细胞移位到母体的组织中，现认为可能与自身免疫性疾病有关。Davis(1999)提出胎儿微嵌合现象可能是CLT的潜在发病因素之一。Klintschar等用PCR技术发现17名CLT患者中有8名有胎儿微嵌合现象，而对照组的25名结节性甲状腺肿患者中只有1名有此现象。

6. 甲状腺肿瘤一般认为，CLT可伴发非霍奇金恶性淋巴瘤。近年许多文献报道原发性甲状腺淋巴瘤与CLT关系密切，一个重要原因是由于甲状腺组织中有大量淋巴细胞浸润。CLT和甲状腺乳头状癌的关系也有较多报道，Powell等发现，在95%的CLT和80%的甲状腺乳头状癌患者中，可检测到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表达，说明这两种疾病可能有共同的发病机制。

3 流行病学展开

4 诊断标准展开

5 实验检查展开

实验室检查：
1.甲状腺功能测定血清T₃、T₄、FT₃、FT₄一般正常或偏低，即使有甲亢症状的患者，T₃、T₄水平也常呈正常水平。
2.血清TSH浓度测定血清TSH水平可反应病人的代谢状态，一般甲状腺功能正常者TSH正常，甲减时则升高。但有些血清T₃、T₄正常病人的TSH也可升高，可能是由于甲状腺功能不全而出现代偿性TSH升高，以维持正常甲状腺功能，当TSH高于正常两倍时应高度怀疑CLT。近年来关于亚临床型甲减的报道越来越多，诊断亚临床甲减的指标是TSH水平升高。有报道经过20年随访观察发现，亚临床型甲减的CLT女性有55%可发展成为临床型甲减。最初甲状腺抗体阳性者，进展为甲减的速度为每年2.6%(33%)，最初TSH升高者进展为甲减的速度为每年2.1%(27%)。另有报道认为，如CLT伴有亚临床型甲减，而TSH＞20nU/ml时，每年有25%可进展到临床型甲减，而TSH轻度升高者多可恢复正常。
3.¹³¹I吸收率检查可低于正常，也可高于正常，多数患者在正常水平。
4.甲状腺滤泡细胞的损伤。TPO-Ab可直接与TPO结合，抑制TPO的活性。而TPO是甲状腺素合成过程中的关键酶。TPOAb已取代TMAb用于CLT的诊断，TGAb和TPOAb联合测定阳性率可达90%以上。就单项检测来说，TPOAb测定在诊断CLT方面优于TGAb。据文献报道，80%的CLT患者测定TGAb为阳性，而97%的患者测定TPOAb为阳性。但也有报道CLT患者的TGAb和TPOAb的阳性率低于50%，广州中山大学第一附属医院总结了经手术后病理检查证实的CLT 335例，其中仅有近一半的病例TGAb和TPOAb呈阳性。
5.过氯酸钾排泌试验阳性，碘释放率＞10%。
6.甲状腺细胞略增大呈嗜酸性染色，即Hurthle细胞。
7.其他检查血沉增快，絮状试验阳性，γ球蛋白IgG升高，血?脂蛋白升高，淋巴细胞数增多。

6 疗效判断标准展开

7 辅助检查展开

8 诊断要点展开

9 相关症状展开

10 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1. 结节性甲状腺肿少数CLT患者可出现甲状腺结节样变，甚至多个结节产生。但结节性甲状腺肿患者的甲状腺自身抗体滴度减低或正常，甲状腺功能通常正常，临床少见甲减。

2.青春期甲状腺肿在青春期，出现持续甲状腺肿大，是甲状腺对甲状腺激素需要量暂时增高的代偿性增生，甲状腺功能一般正常，甲状腺自身抗体滴度多数正常。

3. Graves病肿大的甲状腺质地通常较软，抗甲状腺抗体滴度较低，但也有滴度高者，二者较难区别，特别是当CLT合并甲亢时，甲状腺功能也可增高。必要时可行细针穿刺细胞学检查。

4. 甲状腺恶性肿瘤 CLT可合并甲状腺恶性肿瘤，如甲状腺乳头状癌和淋巴瘤。CLT出现结节样变时，如结节孤立、质地较硬时，难与甲状腺癌鉴别；一些双叶甲状腺癌的病例，可出现双侧甲状腺肿大、质硬，或合并双侧颈部淋巴结肿大，也难以与CLT鉴别。应检测抗甲状腺抗体，甲状腺癌病例的抗体滴度一般正常，甲状腺功能也正常。如临床难以诊断，可给予甲状腺激素试验性治疗，如服药后腺体明显缩小或变软，可考虑CLT；如仍无明显改变，应作FNAC或手术切除活检以明确诊断。

5.慢性侵袭性纤维性甲状腺炎 1896年，Riedel首先报道2例，故称 Riedel甲状腺炎，因病变的甲状腺质地坚硬如木，又称为木样甲状腺炎。病变常超出甲状腺范围，侵袭周围组织，如肌肉、血管、神经甚至气管，产生邻近器官的压迫症状，如吞咽困难，呼吸困难、声嘶等。甲状腺轮廓可正常，质硬如石，不痛，与皮肤粘连，不随吞咽活动，周围淋巴结不大。甲状腺功能通常正常，甲状腺组织完全被纤维组织取代后可出现甲减，并伴有其他部位纤维化，如纵隔、腹膜后、泪腺、胆囊等。抗甲状腺抗体滴度降低或正常。可行细针穿刺活检，如检查结果不满意，可行甲状腺组织活检。

11 预防展开

12 治疗方案及原则展开

13 并发症展开

14 病程和预后展开

【预后】

预后：慢性淋巴细胞性甲状腺炎的大多数病人预后良好，本病有自然发展为甲状腺功能减退的趋势，其演变过程很缓慢。发生甲减以后，可用甲状腺制剂替代得到很好的矫正。北京协和医院观察的病人，在随诊过程中甲状腺功能低减的发生率为76%(228例/300例)。同时也注意到在本病患者中，有不少肿大的甲状腺可以缩小或消失，原来查到的甲状腺结节随诊中消失或缩小，硬韧的甲状腺可能变软。Hegedus等观察慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人经甲状腺素治疗后，随甲状腺激素水平的逐渐升高，TSH的降低，甲状腺的体积逐渐变小，可从平均50.4ml±6.8ml X±SEM降至34.1ml±5.7ml X±S，减少32%，这种变化与患者血中抗TPO-Ab的改变不相关。慢性淋巴细胞性甲状腺炎引起的甲低容易是永久性的；然而，最近资料显示，一些由慢性淋巴细胞性甲状腺炎引起的甲减病人，可有暂时的甲减；这些病人在用甲状腺激素替代时，大约有20% 甲状腺功能有自发的恢复。其他一些观察显示，此恢复机制可能包括TSH阻断抗体的消失。

有文献介绍，慢性淋巴细胞性甲状腺炎病人有较高的发展为甲状腺淋巴瘤的危险。这虽不常见，但在用L-T ₄的治疗时甲状腺大小在增加时要排除恶性病变。文献中报道慢性淋巴细胞性甲状腺炎中甲状腺癌的发生率为5%ｖ17%，徐少明等报道过去二十几年收治的经病理证实的慢性淋巴细胞性甲状腺炎150例，其中并发甲状腺癌15例(10%)。而北京协和医院观察的300例中，仅发现有2例甲状腺乳头状癌同时发生，此例是术后病理证实的，似乎看不出两种疾病有何内在的联系。如此大的差别，是由于地域关系还是与其他何种因素有关，值得进一步观察。王深明等的资料也显示出，有3/4以上的患者发生了甲状腺功能低减，他们的甲状腺功能减低的发生是与其血中甲状腺球蛋白抗体增高、甲状腺肿大及甲状腺疼痛有关。

15 诊断依据展开

16 相关课件展开

17 相关药品展开

18 相关检查展开

相关关键词