纤维性骨炎--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：慢性肾功能衰竭可以引起肾性骨营养不良。一种类型，是继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)引起的纤维性骨炎(osteitis fibrosa)。这是一种高转运型骨(high turn-over bone disease)。另外一种是代转运型骨病(low turn-over bone disease)，表现为骨软化(osteomalacia)，大部分由于铝沉积于骨中所致，称为铝相关性骨病(aluminium-related bone disease)。还有一种骨病兼有上述两种变化，称为混合型骨营养不良(mixed osteodystropthy)。纤维性骨炎是由于慢性肾衰继发性甲状旁腺功能亢进，引起的高转运型骨病。主要病因是继发性甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺增生、功能亢进，导致患者低血钙、高血磷，特别是二羟胆骨化醇的缺乏，晚期骨骼病变，皮肤瘙痒，自发性肌腱断裂，软组织钙化等。临床上主要表现为纤维性骨炎的病理改变。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：肾功能衰竭时，由于肾组织遭受破坏，尿磷减少，使血磷增高，同时肾脏合成1，25-(OH) ₂D ₃减少，使肠道吸收钙的能力下降而产生低钙血症，三者之中尤以1，25-(OH) ₂D ₃的合成减少，使甲状旁腺增生、功能亢进，导致主要表现为纤维性骨炎的病理改变，此外还可能出现骨质疏松、骨硬化或骨软化。

肾功能衰竭早期即可能产生继发性甲状旁腺功能亢进。当肾小球滤过率(GFR)下降为50ｖ60ml/min时，血浆全段甲状旁腺素(iPTH)即有增多趋势，这主要是由于甲状旁腺激素-V _D轴线发生障碍，亦即二羟胆骨化醇[1，25-(OH) ₂D ₃]的合成受到干扰。肾衰早期，血清1，25-(OH) ₂D ₃水平常处于正常低限或略低于正常，它的水平低下可以导致甲状旁腺的过多分泌，并减少肠道对钙的吸收。

肾衰早期二羟胆骨化醇的合成减少，不像是由于肾脏体积变小的结果，因为早期肾脏体积并不变小，很可能是由于肾脏生物合成二羟胆骨化醇的功能性损伤所致。因为对这种患者限制磷的摄入可使其二羟胆骨化醇的水平升高。肾衰早期磷积存在肾小管细胞内，可以导致二羟胆骨化醇的生物合成减少，而使甲状旁腺激素水平升高。

其他一些附加因素也可能参与了继发性甲旁亢的发生。Bricker等提出的—矫枉失衡―学说，认为肾衰早期血磷增高，直接降低血中离子钙水平，后者刺激甲状旁腺释放更多的甲状旁腺素，降低磷在肾小管内的重吸收，而使血磷浓度恢复到正常水平。所谓—矫枉失衡―，即以升高血甲状旁腺素为代价来矫正钙、磷代谢紊乱。但是，新近的一些研究表明，细胞外液中磷的潴留不能解释继发性甲状旁腺功能亢进的产生。

Liach和Massry发现，肾衰早期血浆离子钙水平下降，然后可能通过预先形成的甲状旁腺激素的释放和前甲状旁腺激素原的mRNA的合成增多而促进甲状旁腺激素的释放。但是，其他学者的研究认为，低钙血症不是继发性甲状旁腺功能亢进的必要因素。综上所述，肾衰早期二羟胆骨化醇的生物合成障碍是促进继发性甲旁亢的重要因素。

肾衰晚期，继发性甲状旁腺功能亢进的产生，往往与低血钙、高血磷，特别是二羟胆骨化醇的缺乏有关。

1. 低钙血症导致低钙血症的产生至少有三种因素，即磷的潴留，骨骼对于甲状旁腺激素(PTH)的高钙血症作用发生抵抗和维生素D代谢紊乱。

正常人急性摄取大量无机磷，即可引起一过性血磷升高，还可以使血钙减少和甲状旁腺素的显著增多。高磷血症，不一定直接引起低钙血症，慢性肾衰时磷的潴留可能通过其他途径导致低钙血症，所以磷的潴留是引起低钙血症原因之一。

血甲状旁腺素水平升高可动员骨钙入血，理应使血钙增多。但在肾衰时，尽管血甲状旁腺素水平升高，却经常有低钙血症发生，提示慢性肾功能衰竭时骨骼对甲状旁腺素的动员骨钙作用，发生了抵抗。动物实验表明，这种骨骼对于甲状旁腺素动员骨钙，发生抵抗部分是由于1，25-(OH) ₂D ₃不足。彻底纠正这种现象有赖于提供足量的1，25-(OH) ₂D ₃和24，25-(OH) ₂D ₃。另外一些研究表明，这种抵抗部分由于甲状旁腺素受体下调。

维生素D的缺乏对低钙血症的产生有重大影响。体内的维生素D一方面来自饮食，更重要的是在皮肤内形成。存在于皮肤内的维生素D ₃原经日光(特别是紫外线)照射后，转化为前维生素D ₃，前维生素D ₃经皮肤内的热作用后，进一步转化为维生素D ₃。皮肤中的维生素D ₃与血液中的维生素D结合蛋白(DBP)结合而以DBP-D ₃的形式进入血液。肝脏中的25-羟化酶使维生素D ₃在25位碳链上羟化，形成25-(OH) ₂D ₃，再经肾脏产生的25-(OH)D ₃-1Ω羟化酶作用，最终形成具有强大活性的1，25-(OH) ₂D ₃。1，25-(OH) ₂D ₃能促进肠道内钙的吸收。

肾衰晚期，由于饮食的限制，钙的摄入量往往减少，肠道内钙的吸收也下降，也是易形成低钙血症的原因之一。

临床上，肾衰晚期血钙水平可以低下、正常甚至增高，后者常由于严重的甲旁亢、铝中毒或者维生素D过量所致。

2.高磷血症血浆中的磷，只有12%ｖ15%与蛋白结合，因此，肾小球滤液中的磷的浓度大约为血浆磷浓度的90%。大部分滤过的磷在肾小管(主要在近端肾小管)被重吸收，只有15%ｖ20%的滤过磷被排出。正常状态下，甲状旁腺激素能减少肾小管对磷的重吸收，增进尿磷的排泄，从而降低血磷水平，使其保持在正常范围内。早期肾衰时，即使肾小球滤过率有所下降，但由于血浆甲状旁腺素浓度增加，促使肾小管对磷的重吸收减少而使血磷，仍维持在正常范围内。当肾小球滤过率下降到大约20ml/min时，由于滤过磷量大大减少，即使血浆甲状旁腺素浓度很高，仍不能制止血磷的升高。当肾小球滤过率下降到10ml/min以下时，血磷会显著升高，导致高磷血症。甲状旁腺素增多还促进骨吸收，从骨骼中释放出的钙和磷进入细胞外液，磷不能从尿中排出体外，故使血磷水平升高，导致高磷血症。饮食中摄入过多的含磷食物，超过肾脏的排泄能力，也是一个因素。

慢性肾衰时，磷的潴留可通过三种途径参与继发性甲状旁腺功能亢进的发生：

(1)早期可降低1，25-(OH) ₂D ₃的合成。

(2)晚期可直接刺激甲状旁腺素的分泌和甲状旁腺的生长。

(3)促进甲状旁腺素的基因表达：有人报道，对实验性终末期肾病限制动物饮食中磷的摄入，使血磷达到正常水平，能将血浆甲状旁腺素水平自130pg/ml降到35pg/ml而不影响血钙及二羟胆骨化醇水平，甲状旁腺体积也减少，提示高磷血症能刺激肾衰时的甲状旁腺生长。

在一项体外实验中，将肾衰病人增生的甲状旁腺组织暴露在高浓度的磷中，结果使前原PTHmRNA(preproPTHmRNA)增多，促进了甲状旁腺素从这种甲状旁腺组织中的分泌。

3.二羟胆骨化醇合成减少当肾脏实质遭受进行性破坏时，1Ω-羟化酶减少，导致肾脏内二羟胆骨化醇的生物合成受到抑制，使二羟胆骨化醇对甲状旁腺素的负反馈信号减弱而增加甲状旁腺素的合成和释放。另外，磷的潴留(或近端肾小管内原液磷的水平升高)，可直接抑制肾脏对二羟胆骨化醇的合成，从而减少肠道内钙的吸收而使血钙水平下降而增加甲状旁腺素的分泌。可能更重要的是减轻了二羟胆骨化醇对甲状旁腺的抑制作用而使其增生，增加甲状旁腺素的分泌。还有人认为，二羟胆骨化醇的不足可改变甲状旁腺素和血钙离子浓度之间存在的调定点(set point)，使正常水平的钙离子也不足以抑制甲状旁腺素的分泌，但是，其他人的研究未能证实这一点。

当肾小球滤过率(GFR)下降到30ml/min以下时，可能由于磷的潴留和有功能的肾组织的减少，二羟胆骨化醇水平下降到正常水平以下。也有人发现轻中度肾衰时(GFR 40ｖ80ml/min)二羟胆骨化醇水平降低。给予二羟胆骨化醇治疗能逆转早期和晚期肾衰的甲状旁腺功能亢进。

除了磷的潴留外，实验性研究提示，肾衰时包括尿毒症毒素和尿酸在内的一些物质的潴留，能减少25-羟胆骨化醇，向二羟胆骨化醇的转化。这种现象也在病人中得到证实。有人报道，给9例慢性肾衰(平均血肌酐浓度为3.6mg/dl或316µmol/L)病人以别嘌呤醇1周，使血清尿酸自7.3mg/dl降到4.0mg/dl(434ｖ238µmol/L)，结果使二羟胆骨化醇水平由31pg/ml上升到38pg/ml，而血浆钙、磷和甲状旁腺素水平没有变化。

还有迹象表明，甲状旁腺对二羟胆骨化醇反应低下，也参与了甲状旁腺功能亢进的进展。生理浓度的二羟胆骨化醇不能抑制甲状旁腺素的分泌，这可能是由于甲状旁腺内二羟胆骨化醇受体数量的减少所致。低二羟胆骨化醇水平在其受体减少方面可能发挥重要作用，因为给予治疗剂量的二羟胆骨化醇可以纠正这种现象。在疾病晚期，潴留的尿毒症毒素通过减少受体的合成和减少活动性激素-受体复合物与细胞核内的维生素D反应成分结合而参与了作用。

在维持性血透病人进行的观察表明，结节性甲状旁腺内受体密度的减少比弥漫增生性甲状旁腺更为显著。因此，二羟胆骨化醇受体数量的减少可能在甲状旁腺功能亢进的进展和甲状旁腺细胞增生方面参与了作用，导致结节形成。这也可能解
【病因】

病因：慢性肾功能衰竭是纤维性骨炎的主要病因。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

预防：

1.人群预防随着慢性肾衰病人寿命延长和检测手段的进步，本病的检出率有增高趋势。采用骨活检、核素扫描等手段，可早期诊断本病。

人群防治措施包括控制高血磷、纠正低血钙、补充维生素D、防治甲状腺功能亢进、血液透析或肾移植。但关键为早期控制高血磷。

2.个人预防

(1)一级预防：

①控制高血磷：首先应控制饮食中磷酸盐的摄入，磷酸盐主要来自食物中的蛋白质。晚期肾衰病人如饮食中每天磷摄入＞1.2g，且未服磷结合剂者，则可发生高磷血症。其次可酌情使用磷结合剂，在严格监测血钙下，用小剂量碳酸钙或乳酸钙，是目前最首先推荐的方法。

②)纠正低血钙：维持正常钙平衡有利于骨质矿化，抑制甲状旁腺功能亢进。晚期肾衰病人钙的吸收减少，而饮食中钙的摄入量每天仅为400ｖ700mg，故应每天补充元素钙1ｖ2g，以补醋酸钙、葡萄糖酸钙等为宜。

③活性维生素D的应用：肾脏产生l，25-二羟维生素D ₃功能衰竭，在肾性骨病的发生和发展中起重要作用。1，25-二羟维生素D ₃可使尿毒症病人的血钙水平显著增高，血甲状旁腺素水平显著下降。目前常用的维生素D制剂包括维生素D ₂，阿法骨化醇和骨化三醇(罗钙全)。

④透析和肾移植：透析可部分替代肾功能，而肾移植则可完善地替代肾功能，从而治疗肾性骨病。

    (2)二级预防：肾性骨病发病隐匿，开始常无自觉症状，血钙降低，血磷和碱性磷酸酶升高可作为早期诊断的依据。髂骨活检、光子吸收骨密度测定及 ⁹⁹Tc ECT扫描可使早期诊断率提高。诊断要点：
    ①肾功能衰竭的诊断依据。
    ②儿童表现为佝偻病，成人则主要为骨骼疼痛，以下肢负重骨为著。
    ③X线检查示特异性骨病表现。

一旦发现肾性骨病，上述预防措施应立即付诸实施。对有明显的继发性甲状旁腺功能亢进、持续高血钙、转移性钙化及皮肤瘙痒严重者，应行甲状腺次全切除术。

(3)三级预防：出现骨折和显著骨骼畸形时，可考虑外科手术予以纠正，但术前准备应充分，如纠正病人的贫血、营养状况等，并做好术中监测。

9 治疗方案及原则展开

治疗：继发性甲状旁腺功能亢进骨病的治疗包括对磷的潴留和高磷血症的控制、对低钙血症的纠正、活性维生素D的应用、透析钙含量的控制、经皮甲状旁腺内注射无水酒精或骨化三醇(二羟胆骨化醇)、甲状旁腺次全切除等。

1.控制磷的潴留和高磷血症

(1)限制饮食中磷的摄入：每天摄入量不超过600ｖ900mg，对于GRF为30ｖ60ml/min患者至为重要。应注意避免食用含磷较多的食物，如黄豆(571mg%)、腐竹(598mg%)、小豆(386mg%)、绿豆(360mg%)、紫菜(457mg%)、牛奶粉(883mg%)。

(2)应用磷结合剂：在限制磷摄入不满意而血磷增高时，应使用磷结合剂，可使唾液、胆汁和肠液中的磷转换为不能吸收者。进食含磷食物过多(＞2.0g/d)可能减低磷结合剂的作用。常用的磷结合剂有氢氧化铝、钙制剂( 碳酸钙，醋酸钙)及镁制剂。

① 氢氧化铝：可在肠道内与磷结合，减少磷的吸收，从而降低血磷，减轻纤维性骨炎。但长期使用可导致铝中毒，引起铝相关性骨病、脑病和贫血，故仅在血磷很高且血钙不低甚至高钙血症时使用，血磷降至正常，即需停用而改用钙剂。

② 醋酸钙和碳酸钙：用于降低血磷，也能提高血钙从而降低甲状旁腺素的分泌，前者较后者更具优越性，因为醋酸钙结合磷的作用大于碳酸钙，用较小剂量的醋酸钙，即可达到用较大剂量碳酸钙的目的。最近有资料表明，醋酸钙比碳酸钙能更好地结合磷。碳酸钙只在酸性环境中分解，而醋酸钙则在酸性或碱性环境下均能分解，而晚期肾衰病人往往有盐酸缺乏或者服用H ₂阻滞药，因而影响碳酸钙与磷的结合。

碳酸钙的剂量为每天2.5gｖ20g(含钙40%，亦即元素钙含量为1000ｖ8000mg/d)，可由较小剂量开始逐渐增加剂量至将血磷水平控制到4.5ｖ5.5mg/dl(1.5ｖ1.8mmol/L)或出现高钙血症为止。钙剂最好在进餐时服用，这样既可与饮食中的磷结合，又可减少游离钙在肠道中的吸收。如果用碳酸钙或醋酸钙引起高钙血症，可以短期使用氢氧化铝降低血磷。

镁制剂如氢氧化镁应避免使用，因其能引起腹泻和高镁血症。

③Renagel，盐酸镧(Lanthanum-chlorid-hydrate)和三价铁基的磷结合剂(Fe-? based phosphate binders)：它们都是新近开发的磷结合剂。

A.Renagel是一种不含钙和铝的磷结合剂，它能有效地降低血磷和血浆PTH水平而不引起高钙血症或其他副作用，用药期间还能使血清胆固醇水平下降。每个胶囊含量为440mg，3次/d，每次2ｖ4个胶囊。

B. 盐酸镧：曾在动物实验中进行观察，很少有组织吸收和毒性反应。临床观察正在进行中。

C.三价铁基的磷结合剂：临床观察表明三价铁基的磷结合剂能结合食物中的磷，口服或静脉注射可降低血清磷水平。Spengler等报道了对于交联的右旋糖酐铁(葡聚糖铁)的应用。他们认为1g的这种磷结合剂大约可结合0.65mM的磷。如果病人体重为70kg，则需每天给予15g的结合剂。Hergesell等曾对13例肾衰终末期前患者，使用稳定的聚核氢氧化铁(Stabilized polynuclear iron hydroxide)进行治疗。
2.5g/d，3次/d，随食物使用，观察4周。结果使血浆磷降低20%，尿磷排泄减少37%，血清铁和铁蛋白无显著性变化。

磷结合剂伍用肠道Na，P是否有效尚需进一步观察。转运物抑制剂现有的资料表明，这类药品如Niceritorol，并不是没有副作用。但不排除未来开发一种不吸收的无系统性副作用的特异性抑制剂的可能性。

2.纠正低钙血症低钙血症时应长期补钙，可提高血钙浓度，降低血清碱性磷酸酶和甲状旁腺素。当GRF为40ｖ10ml/min时，每天应补钙1.2ｖ1.5g，(GRF＜10ml/min时应补1.0ｖ2.0g/d。

如果有严重的高磷血症，补钙会增加钙磷乘积，导致软组织钙化，因此，应先使用氢氧化铝等，磷结合剂使血磷降到＜1.77mmol/L才补钙。

补充适量钙剂可纠正低血钙，大量补钙则可导致高钙血症而引起异位性软组织钙化，尤其与维生素D制剂合用时。因此，使用钙剂时必需严密观察血钙浓度，特别对于接受血透治疗者更为重要。

3. 骨化三醇(Calcitriol)的应用二羟胆骨化醇缺乏是导致继发性甲旁亢最重要的原因，当GFR下降到低于40ml/min时，二羟胆骨化醇水平即开始下降，终末期肾衰时显著减少。有功能的肾组织的减少和早期高磷血症对二羟胆骨化醇的抑制均参与了二羟胆骨化醇合成的减少。此时宜用骨化三醇或其他类似制剂治疗，但在治疗以前，必须将高磷血症基本控制，否则骨化三醇能促进肠道内，磷的吸收而加重高磷血症。所有晚期肾衰病人，当其血浆iPTH>正常高限的3倍时，即应开始骨化三醇治疗，因为活性维生素D制剂对于血透病人甲状旁腺素的抑制作用优于单用钙剂者。血浆iPTH低于正常高限2倍者不宜采用骨化三醇治疗。用活性维生素D治疗的目的，不是要将iPTH降到正常范围，而是将iPTH控制到正常上限的2ｖ3倍。稍高于正常值对于正常骨的重塑(remodeling)是必要的，这可能是由于靶器官在尿毒症时对甲状旁腺素发生抵抗所致。过多抑制甲状旁腺素会导致无力性骨病(adynamic bone disease)的发生。

常用的活性维生素D制剂有维生素D ₂、维生素D ₃、25-(OH)D ₃、1，25-(OH) ₂D ₃( 骨化三醇)和1Ω-(OH)D ₃。

骨化三醇，在国内市售商品名为骨化三醇，它不需在肝、肾内转化。阿法D ₃则需经肝脏中25-羟化酶的作用，转变为l，25-(OH) ₂D ₃，但无需肾脏Ω-羟化酶的参与。骨化三醇和阿法D ₃的常规口服剂量为0.25ｖ0.75µg/d。也可以静脉注射，每周2ｖ3次，每次0.5ｖ2.0µg于透析结束时给药。腹膜透析病人也可以腹腔内注射，应注意将药物直接注入腹腔导管内而不要加入到

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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