脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA 1 SCA 29，根据基因、染色体位点及生化产物分类，见表18—1。SCA 中大多数是SCA 1、2、3、6、7和8蓝型，其余类型很少见， 仅在少数家族中有报道。SCA 多在成年期发病，常染色体显性遗传，是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似， 交替重叠。其中SCA 9是目前知之未详的类型，SCA 24是常染色体隐性遗传， 临床特点是有眼球的扫视性侵入活动。遗传早现现象是SCA 的典型表现， 表现为同一家系的发病年龄逐代提前， 症状逐代加重。SCA 发病与人种有关，SCA 1和SCA 2在意大利和英国多见，SCA 3常见于中国、德国和葡萄牙。



    脊髓小脑性共济失调(SCA)是遗传性共济失调的主要类型。其共同特征是中年发病、常染色体显性遗传和共济失调。患病率约为每10万人8～12例，多于青少年期和中年期发病，大多数呈常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性遗传或X-连锁遗传。病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，其机制与多聚谷氨酰胺选择性损害小脑、脊髓和脑干有关。近年来大部分SCA亚型有了明确的基因定位和克隆，有20余种基因型，以SCA₃／MJD最常见，约占50%。测序发现SCA多为基因内编码谷氨酰胺的CAG重复顺序扩增而致病。临床表现除小脑性共济失调外，可伴有眼球运动障碍、慢眼运动、视神经萎缩、视网膜色素变性、锥体柬征、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和痴呆等。
    Harding根据有无眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性归纳为三组，即ADCA
    Ⅰ型、
    Ⅱ型和
    Ⅲ型(表15-1)。这为l临床患者及家系的基因诊断提供了线索，SCA的发病与种族有关，SCA₁₂在意大利、英国多见，中国、德国和葡萄牙以SCA₃最常见。

    1．共同表现：30~40岁隐匿起病，缓慢进展，也有儿童期及7O岁起病者； 以下肢共济失调为首发症状，表现为走路摇晃、步基宽、突然跌倒，伴有双手笨拙及共济失调， 可有全面性和(或)复杂部分性癫痫发作。


    SCA是高度遗传异质性疾病，各亚型的症状相似，交替重叠，其共同临床表现是：
    1．一般在30～40岁隐袭起病，缓慢进展，但也有儿童期及70岁起病者。
    2．首发症状多为下肢共济失调、走路摇晃、突然跌倒、发音困难；继而出现双手笨拙、共济失调的症状也较轻；SCA₆的早期大腿共济失调伴癫发作；SCA₁₀的纯小脑征和癫发作；SCA₁₁病程缓和，腱反射亢进；SCA₁₂早期有手臂痴呆；SCA₁₃儿童期发病，肌阵挛等。

病因及发病机制
    常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调最具特征的基因缺陷是CAG扩增，扩增后的产物是多聚谷氨酰胺，在蛋白质水解过程中会释放出含有扩增的多聚谷氨酰胺尾的毒性片段，有利于胞浆内的多聚谷氨酰胺蛋白进入到核内发挥作用。SCA 的发病机制可以分为以下几种：
    (1)转录异常(SCA 7和sCA 17)：Ataxin蛋白是一种转录调节因子， 与多聚谷氨酰胺的相互作用可以导致转录过程受抑制。此外，Ataxin蛋白可以被隔离至多聚谷氨酰胺的聚集物中，导致转录终止，神经元死亡。
    (2)钙信号缺陷(SCA 6)：SCA 6的CAG 重复扩增是在一个电压依赖性钙离子通道的α亚单位上， 多聚谷氨酰胺在胞浆内聚集，可能是通过改变钙通道的功能而致病。
    (3)磷酸化缺陷(SCA 12和SCA 14)：SCA12影响的是丝一苏氨酸磷酸酶家族，SCA14影响的是丝一苏氨酸激酶家族， 这些酶家族调控的蛋白磷酸化过程受累，可导致下游的信号传导异常。
    (4)泛素化和蛋白酶体功能的缺陷(sCA 3)： 细胞内蛋白质的处理和清除可以通过泛素一蛋白酶体通路来实现， 这个通路的一些成分可以被隔离到多聚谷氨酰胺的聚集物中，导致细胞内蛋白质内环境稳态失衡。
    (5)蛋白质错误折叠和伴侣蛋白的缺陷(SCA 1)： 蛋白质的折叠和结构对功能的发
挥是重要的，而伴侣蛋白有利于蛋白质的正确折叠。伴侣蛋白的功能障碍导致蛋白质的错
误折叠，sCA 1的发病机制可能涉及于此。
病理
    主要表现为小脑、脑干和脊髓变性、萎缩，但各亚型也有其特点， 如SCA 1主要是脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底节及脊髓的前角细胞；SCA 2的下橄榄核、脑桥和小脑损害为重；SCA 3主要损害脑桥、脊髓小脑束、黑质和脊髓前角细胞；SCA 7的特征是变性。


    SCA是由相应的基因外显子CAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致(SCA₈除外)。每一SCA亚型的基因位于不同的染色体，有不同的基因结构和突变部位。例如，SCA₁基因位于染色体6q22～23，基因组跨度450kB，cDNA长11，含有9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核；CAG突变位于第8号外显子，其扩增的拷贝数为40～83，正常人为6～38。而SCA₃(又称MJD)基因位于染色体14q24.3～32，至少含有4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia．3蛋白，分布在细胞质中；CAG突变位于第4号外显子，扩增后的拷贝数介于61～89之间，正常人为12～41；SCA₃是我国最常见的SCA亚型。SCA₂、SCA_4-8和SCA₁₀。均已基因定位和克隆。
    SCA有共同的突变机制，即外显子中CAG拷贝数异常扩增，产生多聚谷氨酰胺链，获得新的毒性功能，共同的突变机制也造成SCA各亚型的临床表现雷同的原因。然而，SCA各亚型的临床表现仍有差异，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有变性。墓底核及第
    Ⅲ 、
    Ⅳ、
    Ⅵ、
    Ⅶ、
    Ⅻ对变性脱失；脊髓Clarke柱、脊髓前角细胞和后柱细胞拦 可受累；小脑白质及三对小脑脚纤维脱髓鞘，橄榄小脑束、桥小脑束、橄榄脊束、皮质脊髓束及脊髓小脑束纤维脱髓鞘或轴索变性。SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA₁主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓前角细胞；SCA₂ 以下橄榄核、桥脑、小脑损害为重；SCA₃主要损害桥脑和脊髓小脑束；SCA₇的特征是变性。

   
    ①CT或MRI示小脑和脑干萎缩，尤其是桥脑和小脑中脚萎缩；
   
    ②脑干诱发电位可异常，肌电图示周围神经损害；
   
    ③脑脊液检查正常；
   
    ④确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PCR分析，检测相应基因CAG扩增的情况。

    CT或MRI可以显示小脑萎缩，有时可见脑干萎缩； 脑干诱发电位可以出现异常；肌电图可有周围神经损害；脑脊液检查正常；确诊SCA 及区分亚型应进行分子遗传学检查。

诊断
    根据共济失调病史及家族史， 构音障碍、锥体束征及其他相关伴随症状和体征， 结合神经影像学的资料可作临床诊断， 共济失调的一些病因，如乙醇中毒、多发性硬化、原发性或转移性肿瘤、副肿瘤综合征、血管性疾病等。


    根据典型的共性症状，结合共济失调鉴。

治疗
    目前本病尚无特异性治疗方法，对症治疗可以缓解症状。应用金刚烷胺可以改善共济失调症状；左旋多巴可以缓解强直等锥体外系症状。康复训练、物理治疗及辅助行走可能有助于改善生活质量。进行遗传咨询对了解下一代的发病情况有所裨益。

    迄今尚无特效治疗，对症治疗可缓解症状。
   
    ①金刚烷胺改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝地西泮；可试用神经营养药如ATP、辅酶A、肌苷和B族维生素等；
   
    ②手术治疗：可行视丘毁损术；
   
    ③理疗、康复及功能锻炼可有裨益。

    因无有效的治疗方法，对症治疗不能改变病程的进展，故预后不良。遗传咨询和产前诊断可减少患儿的出生。

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