小儿肥厚型心肌病--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种遗传性疾病，其特征为心室肥厚，心腔无扩大。HCM又称特发性主动脉瓣下狭窄(idiopathic subaortic stenosis，ISS)和不对称性室间隔肥厚(Asym-metric septal hypertrophy，ASH)。临床表现多样化，是较大儿童及青少年猝死原因之一。小儿肥厚型心肌病包括一组不同病因的疾病，其特征是具有异常的不能解释的心室肥厚而心腔不扩大，以左心受累为主，右室心肌亦可受累，心室肥厚不对称、不均匀，心室腔变小，以左室血液充盈受阻、左室舒张期顺应性下降为基本病态，组织学上呈现心肌纤维排列紊乱的一组心肌疾病。1869年由Liouville和Hallopeau首先描述了HCM。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：根据病因可分为原发性和继发性两大类，但近年来由于在代谢、遗传和分子水平研究取得重大进展，两者的分界已模糊不清。

1.原发性肥厚型心肌病原发性HCM可呈家族性发病，也可有散发性发病，根据流行病学调查结果，散发者占2/3，有家族史者占1/3。家族性发病的患者中，50%的HCM病因不明确，50%的家系中发现有基因突变。遗传方式以常染色体显性遗传最为常见，约占76%。

(1)遗传因素：HCM具有遗传异质性，许多基因、多种突变都参与了HCM的发病(表1)。Jarcho应用基因连锁分析技术首次在家族性HCM患者中发现14号染色体q ¹长臂上的心脏?-肌凝蛋白重链(?-MHC)基因的错义突变；此后Thierfelder等相继发现了在染色体1q ³，11P ¹³-q ¹³及15q ²上与HCM有关的基因突变。目前发现20%ｖ30%的家族性HCM患者致病基因突变位于心脏?-MHC基因。Fananapazir发现?-MHC基因错义突变绝大多数位于MHC的头部和杆状的交界区，所有?-MHC基因密码突变均发生于考译ATP酶的密码、肌动蛋白附着部位及肌球蛋白附着部位有关的DNA片段上；目前仅发现1种?-MHC基因的缺失突变，为?-MHC蛋白末端缺少5个氨基酸。对一些突变家族的分析表明，?-MHC基因的突变可表现为独立起源，提示?-MHC基因突变存在散发型。Ω-MHC基因突变引起的家族性HCM较少见，约占3%。目前发现HCM的Ω-MHC基因错义突变有两种。心肌肌钙蛋白T(CTn-T)基因上错义突变引起家族性HCM，占15%，共有7种突变与HCM的发病有关。

HCM患儿心肌肥厚程度、肥厚的分布、发病年龄、临床类型及心源性猝死发生率的不同与基因突变有关(表2)。其中?-MHC基因突变是目前研究的热点，Anan将?-MHC错义突变分为3组：良性突变，外显子15，16，23上的保守性突变，估计寿命接近正常；恶性突变，外显子13，14，19上的突变，估计寿命明显缩短，早期病死率高，原因是基因突变阻抑了肌球蛋白的结构变化，或者是改变了肌球蛋白与肌动蛋白及其他分子间的相互作用；中性突变，多位于次要区域或在二级结构中产生中度变化，其表型介于良、恶性之间，可中度影响估计寿命。

另外，研究发现HCM患者中HLA-DRW ₄，A ₉，B ₅和B ₄抗原的检出率较高，梗阻性HCM患者中有HLA-DRW ₄者占73%。HCM与HLA-B ₂₇、DR ₃、DR ₄相关联。国内张之炯发现家族性HCM的致病基因或易感基因与HLA-DQA ₁与DQB ₁之间距离很近，认为HCM的致病除基因突变外，可能还存在1个位于HLA-DQA ₁与DQB ₁之间的易感基因。

(2)原癌基因表达异常：原癌基因(proto-oncogene)的活化与心肌肥厚的发生和发展密切相关。HCM患者心肌细胞内fos，myc和H-ras癌基因不同程度升高，去甲肾上腺素、血管紧张素?和甲状腺素在心肌肥厚发生过程中起重要作用，与其促进原癌基因表达增强有关。去甲肾上腺素通过Ω受体激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系统而激活原癌基因。原癌基因参与心肌肥厚的形成，并可能是肥厚型心肌病的始动因素之一。

(3)儿茶酚胺异常：Grover-McKay等的研究表明，心脏内可能存在儿茶酚胺受体，服用致临界高血压剂量的去甲肾上腺素能引起HCM；刺激肾上腺素能神经可增加左室流出道的压力梯度并降低左室舒张顺应性，而?受体阻滞药可逆转上述反应；胎儿在发育期室间隔不成比例的增厚和心肌纤维排列紊乱之所以不能正常消退，可能是由于去甲肾上腺素和心肌受体之间存在缺陷而受阻所致，提示机体儿茶酚胺分泌增加和(或)机体对儿茶酚胺的过度敏感，可引起心脏功能和形态变化，导致HCM。

(4)钙调节异常：HCM仓鼠心肌细胞内钙增加，维拉帕米可起预防和治疗作用，实验性钙超载可引起心室舒张功能损害，用钙拮抗药可改善HCM的临床症状，高血钙常与HCM共存(47%ｖ72%)。上述事实提示钙调节异常可能参与了HCM的发病，但有待于进一步证实。

(5)多因素作用：散发性病例可能是多因素作用的结果，具体机制不明。

2.继发性肥厚型心肌病继发性HCM在婴儿多见，常见原因有：

(1)小婴儿母亲患妊娠期糖尿病和胰岛细胞增殖症：妊娠期糖尿病使孕妇高血糖，造成胎儿也高血糖，从而刺激胎儿胰腺?细胞增生、肥大及胰岛素分泌增多；胰岛素的增多使胎儿机体内对胰岛素敏感的组织器官，如脂肪、肌肉、肝脏和心脏等体积可增加50%，而造成心肌肥厚。孕妇患胰岛细胞增殖症(nesidioblastosis)时，可直接造成孕妇高胰岛素血症，从而也使胎儿出现高胰岛素血症，同样可造成心肌肥厚。

(2)代谢缺陷病：如肉碱缺乏症、糖原贮积病、戈谢病、GM ₁和GM ₂ 神经节苷脂沉积病。代谢缺陷病是由于各种代谢酶的缺陷导致体内糖原、脂质等物质在心肌、肝脏等部位的沉积，在心肌组织中沉积而造成心肌肥厚。如糖原贮积病?型(Pompe病)即是由于缺乏Ω-1，4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶)，引起糖原储积于肌肉和心脏，造成心肌肥厚。

(3)Noonan综合征：小儿HCM约1/3伴有此综合征，而此综合征中约25%有HCM，组织学上很难与家族性HCM区分。

(4)内分泌紊乱：垂体前叶过度分泌生长激素，可导致全身组织增生、肥大及物质代谢紊乱，使几乎所有的肢端肥大症患者心脏肥大，少数形成HCM。生长激素分泌过多引发HCM，与生长激素促进蛋白合成、使心肌细胞DNA合成增加、促进心肌肥大有关，同时全身脏器增大及高代谢亦使心脏负荷加重。动物实验表明，神经生长因子能引起心肌纤维排列紊乱及心肌肥厚；带有人的血管紧张素-?受体(ATI-R)的基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]研究表明，血管紧张素受体的输入可能是心肌肥厚的独立决定因素，同时发现钙的内环境改变亦可引起心肌肥厚，提示内分泌紊乱与HCM的发病有一定关系。内分泌紊乱引起的HCM与原发性HCM不同，其心室肌同轴性增厚，而非室间隔不对称性肥厚或乳头肌、心尖部局限性肥厚，同时有心腔扩大，而无左室流出道狭窄。

3.病理

(1)大体改变：外观心脏扩大，心肌肥厚，可见散在纤维化病灶，乳头肌肥大，心室游离壁和室间隔均肥厚。多数为不对称性肥厚(95%)，少数为对称性心肌肥厚(5%)。乳头肌常移位，造成二尖瓣前叶关闭不全；二尖瓣增厚、前叶钙化，可见严重的二尖瓣脱垂(3%)。10%ｖ15%可有左、右心室流出道梗阻。冠状动脉正常或细小，但心壁内微小动脉壁可增厚或阻塞。

(2)组织学改变：心肌纤维肥大，排列紊乱，核增大且形态明显异常，核周有—光环―围绕，线粒体增生、变性，心内膜非特异性增厚，房室束分叉部及左束支起始段拉长、变扁，细胞变细，脂肪浸润。

4.病理生理 HCM的主要病理生理特点为左室流出道梗阻、微血管性心肌缺血及舒张性心力衰竭而导致的心输出量下降。

(1)左室流出道梗阻：HCM患者肥厚的室间隔突入左室流出道，同时加上流体力学上的—射流效应(venturi effect)―，使左室流出道血流速度加快，二尖瓣前叶在心室收缩期前向移动，导致左室流出道狭窄，使左室腔与左室流出道间出现压力阶差，此乃HCM最具特征性的改变。压力阶差是由于左室高动力性收缩在收缩早期将大部分血液快速射入主动脉后，左室仍继续等容收缩造成的。心脏负荷状态或心肌收缩力的改变可使压力阶差发生变化。强心药、扩血管药及异丙肾上腺素等药物、运动和Valsalva动作时，可使压力阶差升高。

左室流出道梗阻导致左室收缩压、室壁张力和心肌需氧量增加，诱使心肌异常肥大。肥厚心肌是形成心律失常、产生心肌缺血、影响心肌顺应性和左室充盈的病理基础。

(2)左室收缩功能和舒张功能障碍：由于HCM患儿心肌细胞间结缔组织增多，心腔僵硬度增高，使心肌顺应性明显减低，心室舒张功能障碍。心肌肥厚程度越明显，分布越广泛，心脏舒张功能受损越严重。心室舒张功能障碍与局部心肌排列紊乱诱发心肌在舒缩过程中不同步、心肌细胞内钙调节异常导致心肌松弛减慢和电机械活动异常，以及心室舒张压升高和心室舒张期充盈阻力增加等有关。HCM患儿心腔变小，导致心室前负荷储备能力下降，此可能是左室舒张功能障碍导致劳力性呼吸困难、疲劳和运动耐力下降的重要机制。心室舒张功能障碍常表现为左房排空减慢及左室早期舒张减慢和对左房收缩的依赖性增加，患儿常有左房压升高和肺淤血等症状。少数(10%)HCM患儿可出现左室收缩功能异常
【病因】

病因：目前已证实HCM是一种常染色体显性遗传病。先证者的同胞50%受累。大约50% HCM是由7个编码收缩蛋白基因突变引起，其中肌球蛋白重链基因突变占30%ｖ40%。虽然相同基因突变所致的HCM亲属间常有显著不同的临床表现，但有几项研究表明HCM的表型主要由遗传缺陷所决定，如特定的形态学改变及猝死的发生等均与某种基因突变有关。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.心电图检查可显示左室肥厚、ST段下降、T波倒置、左房肥大、异常Q波、QT间期延长。少数出现预激综合征或其他室内传导阻滞图形。婴儿患者常有右室肥厚，可能反映右室流出道梗阻。预激综合征、完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞和快速室性心律失常等，亦可见窦房结病变、室上性心动过速等。由糖原贮积病(Pompe病)造成的HCM，其心电图有典型的三联征：短P-R间期、QRS波群异常高大和广泛的T波倒置。
心率变异性(HRV)检查无助于对HCM高危猝死患者的检测；而QTc离散度测定显示HCM患者QTc离散度明显增高，且梗阻型QTc离散度显著高于非梗阻型，QTc离散度与室间隔肥厚程度显著正相关。QTc离散度是HCM伴室性心律失常及猝死的预报因子。
2.超声心动图超声心动图检查对诊断HCM较有意义，是HCM的确诊手段。正常婴幼儿室间隔厚度?4mm，学龄前儿童?5mm，年长儿?7mm，左室后壁与室间隔厚度相等。多普勒超声心动图检查可监测到下列改变：
(1)室间隔：室间隔非对称性肥厚，活动度差，心腔变小，左室收缩期内径缩小，室间隔与左室后壁厚度之比(IVS/LVPW)为1.3ｖ1.5。心室壁增厚可侵犯不同部位：前间隔占10%ｖ15%，前间隔和后间隔占20%ｖ35%，单纯室间隔后部、心尖部或前侧壁约占20%，前侧壁及室间隔占50%。
(2)左室流出道梗阻及压力阶差：左室流出道狭窄，主动脉和左心室流出道压力阶差可达9.3kPa(70mmHg)以上。
(3)SAM现象：二尖瓣前叶收缩期前向移动(systolic anterior motion of the anterior mitral leaflet，SAM)现象，与肥厚的室间隔相接触。SAM现象始于收缩期前1/3末，在收缩期中1/3时与室间隔接触，形成左室流出道狭窄。舒张期二尖瓣前叶与室间隔距离较正常者小。SAM现象可能与心肌缺血或超声心动图检查诊断HCM已可取代心导管检查。考虑手术治疗时应做心导管检查和心血管造影，测定血流动力学参数、压力阶差、心室肥厚部位及程度、心腔变形、流出道狭窄及瓣膜反流等情况。少数婴儿HCM需做心肌活检，以除外Pompe病(?型糖原贮积病)，但后者骨骼肌活检可确定，而且安全。
左室腔与左室流出道收缩期压差＞2.67kPa(20mmHg)，左室舒张末压增高。左心室造影示心腔缩小变形，主动脉瓣下呈—S―形狭窄，心室壁增厚，室间隔不规则增厚突入心腔，左房也可同时显影。心尖部HCM左心室造影可显示—黑桃样―改变。右室肥厚型HCM需行右室造影。
4.胸部X线检查 X线检查无特异性，肺血正常或轻度肺淤血，心脏大小正常或轻度左室增大。婴儿患者多心脏扩大，并有肺纹理增多，肺淤血现象。
5.磁共振成像能提供更详细的形态学资料，可检测整体收缩正常的HCM患者区域性的左室不同步运动，对于分析由左室充盈指标产生的模糊结果更有价值。
6.放射性核素检查可见左室舒张功能指标包括左室舒张末容量、峰值射血率、峰值充盈率、高峰充盈时间及舒张末期前1/3的充盈分数等异常。

6 诊断要点展开

诊断：根据病史、家族史、临床表现及超声心动图检查，一般可以确诊。

1.梗阻型HCM 诊断HCM必须首先排除其他原因引起的心肌肥厚，如先心病、高血压、内分泌代谢病等。若存在胸痛、晕厥、心悸等症状，心脏检查发现心前区中晚期喷射性杂音，且杂音强度随体位、屏气、握拳等动作的改变而改变，心电图显示左心室肥厚、ST-T改变和异常Q波时，要考虑梗阻型HCM的诊断。若符合下列条件：心导管示左室流出道收缩期压差＞2.67kPa(20mmHg)，或虽＜2.67kPa(20mmHg)，但用药物负荷后压差增加；心血管造影示左室流出道狭窄；超声心动图示SAM现象，室间隔厚度/左心室后壁厚度之比为1.3ｖ1.5，可确诊梗阻型HCM。

2.非梗阻型HCM 临床虽有心悸、乏力、头晕等症状，但心脏检查无杂音；超声心动图示室间隔和左室后壁增厚，无左室内径扩大，心排出量基本正常，无SAM现象。心电图有ST-T改变及异常Q波时，要考虑非梗阻型HCM的诊断。若心导管检查示左室流出道与左室间无压差，左心室造影示左室壁增厚，但无左室流出道狭窄及左室容量增加，无心排出量下降，可确诊非梗阻型HCM。

3.合并舒张功能障碍 HCM多合并舒张功能障碍，目前小儿尚无舒张功能不全的诊断标准，但若出现下列情况，要考虑舒张功能不全的诊断：有HCM病史和左心功能不全的表现，而查体无心脏扩大；X线检查示肺淤血而心影正常或稍大；超声心动图示左心室舒张末期内径不扩大，室壁厚度正常或增厚，内径缩短率＞25%，而快速充盈期与心房收缩期二尖瓣血流速度之比(E/A比值)?1，二尖瓣前叶舒张中期关闭速度(EF斜率)下降；放射性核素检查左室舒张功能指标异常；心导管检查示肺毛细血管楔嵌压＞2.4kPa(18mmHg)，而无左室舒张末容量升高；有创或无创检查左心室射血分数正常者。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：

1.继发性心室肥厚

(1) 先天性主动脉缩窄及主动脉瓣狭窄的继发性心室肥厚：本病应与先天性主动脉缩窄及主动脉瓣狭窄的继发性心室肥厚鉴别。前者上肢动脉搏动强，血压高，而下肢动脉搏动减弱或消失，血压测不到。后者具有典型的主动脉瓣区收缩期喷射性杂音和收缩期咔哒音，主动脉区第2音减弱。X线胸片可见升主动脉段有狭窄后扩张。超声心动图检查示主动脉瓣开口小。左心导管检查测压，主动脉瓣狭窄者左室与主动脉之间有明显的收缩压阶差，而HCM收缩压阶差见于左室流出道之间。婴儿HCM尚需与下列心室肥厚的疾病鉴别：

(2) 糖尿病母亲分娩的婴儿：有心室肥厚及低血糖，多数于生后数月内自行缓解。

(3)Pompe病：心室肥厚，并发心力衰竭，患儿舌大，肌力低下，心电图P-R间期缩短，QRS波高电压，骨骼肌活检可确证。

(4)Noonan综合征：先天性肺动脉瓣狭窄，伴有特殊面容及智力低下。

2.与无害性杂音鉴别无症状者尚应与无害性杂音相鉴别。

3.原发性心内膜弹力纤维增生症婴儿HCM多出现心力衰竭，应与原发性心内膜弹力纤维增生症区别，后者左室明显扩大，收缩功能障碍，无心室肥厚。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.药物治疗应限制患者参加紧张或剧烈活动，避免运动后发生猝死。洋地黄、异丙肾上腺素、多巴胺等正性肌力药及强效利尿药应避免应用。正性肌力药可增加左室压力阶差，使临床症状加重，并可引发室性心律失常。强效利尿药减轻心室前负荷，致左室流出道梗阻加重。HCM收缩功能正常，因舒张功能障碍引起肺淤血，用利尿药应谨慎，并与普萘洛尔(心得安)合用。

有症状的HCM采用?阻滞药或钙阻滞药治疗。对无症状的患者是否应用尚有不同意见，但有明确的猝死家族史或严重心室肥厚的患者，则需用药。

(1)?阻滞药：通常用普萘洛尔(心得安)或阿替洛尔(氨酰心安)，具有抗交感神经作用，可减慢心率，降低左室收缩力和室壁应力，改善舒张功能。应用普萘洛尔(心得安)治疗，约1/3患儿症状完全缓解，但对肥厚的程度和进展以及室性心律失常均无效用，也不能消除猝死的危险。普萘洛尔(心得安)用量3ｖ4mg/(kg·d)，根据症状及心律调节剂量，可增加到每天120mg，分3次服。

(2)钙阻滞药：维拉帕米(异搏定)、硝苯地平用于治疗HCM。维拉帕米(异搏定)可有效减低左室压力阶差，改善舒张期充盈，并可减慢心率，降低血压，使心肌氧耗下降，从而缓解临床症状，并提高运动耐力。对?阻滞药无效者，换用钙阻滞药，可获效益。有严重传导阻滞者禁用维拉帕米(异搏定)。硝苯地平可舌下含服，作用同维拉帕米(异搏定)。曾报道婴儿应用硝苯地平或维拉帕米(异搏定)，致猝死增加，故不宜用于1岁以内患儿。维拉帕米(异搏定)用量4ｖ6mg/(kg·d)，分3次服，依据症状调节剂量。普萘洛尔(心得安)、维拉帕米(异搏定)可单用或联合应用，调节适当用量后，应长期服用。

(3) 胺碘酮：有严重室性心律失常选用胺碘酮治疗，长期用药可改善舒张功能，提高运动耐力及存活率。

2.解除梗阻对于药物治疗无效的左室流出道梗阻患者，以往采用外科手术治疗，做左室部分心肌切除术或二尖瓣置换术。近年研究了两种可代替外科手术、减轻左室流出道梗阻的有效方法：

(1)双腔全自动起搏器(DDD)：DDD治疗可减轻严重左室流出道梗阻和二尖瓣关闭不全，患者耐药症状得到改善，并提高了运动耐力。在右室安装DDD，引起室间隔向相反方向运动，使收缩期左室流出道增宽，因此收缩期左室流出道血流速度减慢，二尖瓣前叶向前运动降低，从而进一步减轻左室流出道梗阻和二尖瓣关闭不全。然而这些DDD起搏的即时作用并不能完全阐明DDD起搏引起的血流动力学改变。长期的起搏治疗，即使在DDD起搏暂时中断，恢复窦性心律时，血流动力学的改善仍很明显。DDD作用机理仍待研究。曾报道应用DDD治疗抗药的左室流出道梗阻HCM 84例，患者年龄11ｖ77岁(平均49±16岁)，心功能?ｖ?级81例，?级3例，均有严重症状，其中晕厥35例(42%)，晕厥前兆41例(49%)。左室压力阶差休息时96mmHg±41mmHg 74例，激动时＞55mmHg 10例。经DDD治疗随访平均2.3年±0.8年，最长3.5年，结果症状消除28例(33.3%)，改善47例(56%)，无改变7例(8.3%)，猝死2例(2.4%)，3年累计存活率97%。35例有晕厥发作者只有5例(6%)仍有晕厥发生。74例休息时压力阶差从96mmHg±41mmHg下降为27mmHg±31mmHg。该临床研究结果提示DDD治疗对于严重左室流出道梗阻，尤其是有晕厥发作的患者的预后有明显改善。

(2)经皮室间隔消融术(Percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA)：又称化学间隔消融术(chemical septal ablation，CSA)。通过心导管在冠状动脉前降支的穿隔支注射乙醇，造成近端室间隔梗死、变薄，从而减轻左室流出道梗阻。较外科手术简便、安全，已用于治疗左室流出道梗阻HCM的抗药患者。术后近期结果提示大部分患者症状好转，心功能改善，左室压力阶差下降。PTSMA可引起快速性心律失常。至于远期是否影响左心功能，仍需观察。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关药品展开

14 相关检查展开

15 相关症状展开

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