小儿先天性肾上腺皮质增生症--掌上医讯

解释收起

概述：先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷，使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病。常呈常染色体隐性遗传。由于皮质醇水平降低，负反馈抑制垂体释放ACTH的作用减弱，致ACTH分泌过多，肾上腺皮质增生和分泌过多的该酶作用前合成的激素和前体物。其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度，可表现为糖、盐皮质激素和性激素水平改变和相应的症状、体征和生化改变，如胎儿生殖器发育异常、钠平衡失调、血压改变和生长迟缓等。     按缺陷酶的种类，可分为5类：
    ①2l-羟化酶(CYP21)缺陷症，又分为典型失盐型、男性化型及非典型型等亚型；
    ②11?-羟化酶(CYP11?)缺陷症，又可分为?和?型；
    ③3?-羟类固醇脱氢酶(3?-HSD)缺陷症；
    ④17Ω-羟化酶(CYP17)缺陷症，伴或不伴有17，20-裂链酶(17，20LD)缺陷症；
    ⑤胆固醇碳链酶缺陷症。     临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见，占90%以上，其发病率约为1/4500新生儿，其中约75%为失盐型，其次为11?-羟化酶缺陷症，约占5%ｖ8%，其发病率约为1/5000ｖ7000新生儿。其他类型均为罕见。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：肾上腺合成3种类固醇：
    ①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种)；
    ②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种)；
    ③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要；它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形，在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的单基因，位于15号染色体的长臂(15q23ｖ24)。在所有类固醇细胞中表达。

2.3?-HSD(3?-hydroxysteroid Dehydrogenase?，3?-羟类固醇脱氢酶?)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上，与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物，孕烯醇酮转变成孕酮，17Ω-羟孕烯醇酮转变成17Ω-羟孕酮，去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮，雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶：?型在肾上腺和性腺有活性，?型在其他组织( 皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3?-HSD基因(HSD?1和HSD?2)有93%同源性，都位于1号染色体(1p13.1)。

3.P450C17(17Ω-羟化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一种微粒体酶，结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应：17Ω-羟化酶和17，20裂解酶反应。通过17Ω-羟化，孕烯醇酮转变成17Ω-羟孕烯醇酮，孕酮转变成17Ω-羟孕酮。这2种底物经过C17，20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17)，位于10号染色体(10q24.3)。

P450C17完全缺乏时(如球状带)，醛固酮可以合成，但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17Ω-羟化酶活性，皮质醇可以合成，而性激素必须依赖2种活性即17Ω-羟化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，肾上腺皮质醇的合成正常，但没有性激素的合成，表明有17Ω-羟化酶活性但没有17，20裂解酶活性。

4.P450C21(21-羟化酶)。P450C21也是结合在滑面内质网上，实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17Ω-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3)，在人类白细胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性，但因为CYP21P存在一些有害的突变，该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性，使基因转换得以发生，这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

5.P450C11?(C11?-羟化酶)。在肾上腺束状带有活性，主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜，在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21ｖ22)。

上述类固醇激素编码基因发生突变，激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11?的缺陷会引起女性男性化，而HSD3?2，CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍，导致男性男性化不足。HSD3?2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同，因此，部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起，而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期，苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质?苗氏管抑制因子。因此，没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿，不管雄激素的水平如何，苗勒管结构都不会发育。

【病因】

病因：几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%ｖ11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：

1.检查外生殖器畸形对疑诊21-羟化酶缺陷症的新生儿查体时必须明确尿道情况，仔细触诊腹股沟管、阴唇或阴囊里的性腺。实验室检查至少包括基础血清17-OHP，最好进行ACTH ₁ _ｖ24兴奋试验，静脉注射ACTH ₁ _ｖ24250δg，测定用药前(ml)和用药后1h血清17-OHP。17-OHP基础值通常超过100ng/ml。失盐型病人在ACTH兴奋后最高可达220nmol/L(1000ng/ml)。单纯男性化病人17-OHP水平低一些，但与失盐型病人有部分重叠。非经典型病人通常需要ACTH兴奋试验来诊断。在新生儿，这些检查必须推迟到出生24h以后进行。这些检查可以明确肾上腺内类固醇激素合成过程的缺陷。检查完成后，必须监测儿童的生命体征，看是否存在肾上腺危象。尽管失盐危象很少发生在出生7天内，很多医生在新生儿第1周检测电解质，看CAH新生儿中是否存在低钠血症和高钾血症。

2.检查有助于了解生殖器两性畸形的原因快速染色体核型分析和盆腔、腹部超声检查。初步检查后有针对性地进行下一步检查。应尽快分析病情资料，给家属提供关于确定性别以及药物/手术治疗的建议。

3.进一步的生化检查

(1)ACTH ₁ _ｖ24兴奋试验。

(2)失盐的检查。

(3)用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：在鉴别诊断方面：

1.主要与11?羟化酶缺乏症(11?-OHD)鉴别 11?羟化酶(P450c11?)缺乏是CAH第二位常见的类型，仅占5%ｖ8%。在人群中其发病率1/1万。

当CYP11B1基因缺陷时，导致11?-OHD所致CAH，肾上腺11-脱氧皮质醇(S)不能转变为皮质醇
(F)，脱氧皮质酮(DOC)不能转变为皮质酮(S)，最终不能合成Aldo，致使血DOC及S浓度增高，DOC也是较强的潴钠激素，可引起高血钠，低血钾，高血压，碱中毒，通过反馈作用，肾素-血管紧张素受抑制，使Aldo合成减少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻，可出现肾上腺皮质功能减低症状，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、?4-A、睾酮、尿17-KS水平增高，出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。

2.其他各种酶缺乏导致CAH的鉴别见表1。

3.失盐型21-OHD 与慢性肾上腺皮质功能不全(hypoadrenocorticism，Addison病)鉴别，Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低，无男性化症状，且17-OHP正常。

4.单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别

(1)男性者应与真性性早熟鉴别：外生殖器形态类似，但后者睾丸和阴茎同时增大，接近青春发育，17-KS及睾酮达青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。

(2)女性该型CAH需与真两性畸形鉴别，虽外生殖器均可男性化，但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。

(3)肾上腺雄性化肿瘤：出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。

5.女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别后者多发生于生育年龄妇女，具有高雄激素症状和体征，且有胰岛素抵抗现象；B超显示有多个卵巢囊肿。

8 预防展开

预防：

1.新生儿CAH的筛查主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3ｖ5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可＞90nmol/L，12ｖ24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500ｖ2700g)为一40nmol/L，极低体重(＜1500g)为50nmol/L，出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升，由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP＞500nmol/L为典型CAH，150ｖ200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

2. 产前诊断和治疗对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4ｖ5周时，口服地塞米松20δg/(m ²·d)(一般1ｖ1.5mg/d)，在孕9ｖ11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.糖皮质激素 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断，应立即给予糖皮质激素，如氢化可的松(HC)或醋酸可的松治疗。尤其是新生儿，开始治疗剂量宜大些，足以抑制ACTH分泌。儿童一般口服剂量10ｖ20mg/(m ²·d)，稍大于生理需要量，总量一般分2ｖ3次，早1/2，午、晚各1/4。一般CAH患者均需要较大剂量糖皮质激素才能抑制ACTH及雄激素水平，为了达到较好治疗效果，使肾上腺皮质维持在低反应状态，对于控制不理想者须给予一段时间的高剂量HC[20ｖ25mg/(m ²·d)]以达到适当程度的肾上腺萎缩，以后再给予接近生理需要的剂量维持。糖皮质激素剂量仍应根据身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇等指标综合分析来调整。如患者已进入至成年期(＞16岁)，此时骨骺已闭，可在睡前给予一次0.25ｖ0.5mg 地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在应激状态下，应增加糖皮质激素剂量至原剂量2ｖ3倍，避免发生肾上腺皮质功能减退危象。

女性患者需终生糖皮质激素替代治疗；单纯男性化型CAH的男性患者至成人期，已达到最终身高，故可中断治疗。但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素；失盐型者，无论男女均应终生治疗。对于伴有真性性早熟者，同时给LHRH-a治疗，剂量4δg/(m ²·d)。

在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素(如9Ω-FHC)，可明显改善失盐状态，且有利于改善临床其他症状和体征，减少糖皮质激素剂量，避免引起库欣面容和生长障碍。新生儿及婴儿对失盐耐受性差，需要较大剂量9Ω-FHC 0.15ｖ0.3mg/d，有时每天需饮食中加入1ｖ2g盐；小龄儿童剂量为0.05ｖ0.15mg/d。

2.急性肾上腺皮质功能衰竭处理

(1)纠正脱水：轻、中度脱水，在初2h内静滴5%ｖ10% 葡萄糖生理盐水20ｖ40ml/kg。

(2)纠正低血钠：补钠量(mmol/L)=(135一测得值)×0.6×体重计算，初8ｖ12h给予总量的一半，余半量放入维持量中补给；可用9Ω-FHC 0.05ｖ0.1mg/d口服；对于轻度低血钠，＜2岁可口服NaCl 0.1ｖ0.2g/kg，＞2岁可从食物中摄入盐，不必另加盐。

(3)纠正严重高血钾：按葡萄糖0.5g/kg加胰岛素0.3U/kg静滴。

(4)补充HC 100ｖ200mg/(m ²·d)或醋酸可的松125ｖ250mg/(m ²·d)，分3次口服，1周后减量，3ｖ4周后减至维持量。

3.手术处理 21-OHD程度不同，导致女性患者外生殖器男性化程度不同，轻者出生后仅阴蒂稍有肥大，随着外阴的正常发育而被掩盖，无需手术；如阴蒂肥大已影响到性别判断，那么应尽早在2岁内进行阴蒂整形手术。部分患儿同时有阴唇不同程度的融合，阴道口狭窄，故往往需在青春发育以后，必要时在婚前进行阴道成形扩张术。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

相关关键词