小儿珠蛋白生成障碍性贫血--掌上医讯

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概述：珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia)原称地中海贫血(mediterranean anemia)，是由于正常血红蛋白中一种或几种珠蛋白肽链合成障碍或完全抑制为特征的异常血红蛋白病，属较常见的常染色体不完全显性遗传性溶血性贫血。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：

1. 地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个Ω肽链基因，完全没有Ω肽链生成，在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart(γ4)，HbBart的氧亲和力高，造成组织严重缺氧和水肿。HbH病有3个Ω肽链基因缺失或缺陷，仅有少量Ω肽链生成，在胎儿期。肽链与γ肽链结合成少量Hb F(Ω2γ2)，故能存活至出生。出生后随年龄增长，γ肽链的合成转为?肽链的合成，未能与Ω肽链结合的?肽链聚合成HbH(?4)，HbH的氧亲和力高，失去运氧功能。游离的?肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体，使红细胞膜受损害。标准型Ω 地中海贫血和静止型Ω 地中海贫血，分别缺失2个和1个Ω肽链基因。肽链生成稍微减少。

2.? 地中海贫血 ? 地中海贫血是?肽链合成障碍，但Ω肽链合成正常，以致Hb A(Ω ₂? ₂)生成减少。尽管相对增多的Ω肽链可与代偿产生较多的?肽链和γ肽链结合，可使Hb A ₂(Ω ₂? ₂)和Hb F(Ω ₂γ ₂)增加，但仍有大量多余游离的Ω肽链沉淀于红细胞内，形成包涵体，使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏，造成—无效红细胞生成―；流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏，造成溶血性贫血。继而骨髓和骨髓外造血功能亢进，骨髓增生活跃，肝脾肿大。长期骨髓增生，引起骨髓腔扩大，使骨骼生长畸形和发育障碍。另外，严重的溶血性贫血，需反复输血，可有血红素和铁的积蓄过多，并发含铁血黄素沉着症。

【病因】

病因：人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制。正常人血红蛋白(Hb)中的珠蛋白有4种肽链，即Ω、?、γ和?。根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白，即HbA(Ω ₂? ₂)、HbA ₂(Ω ₂? ₂)和HbF(Ω ₂γ ₂)。HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白，约占Hb中的95%，HbA ₂约占成人Hb中的2%。HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白，刚出生时约占新生儿Hb中的70%，2个月后降至50%，1岁时不超过5%，2岁时即降至正常成人水平(0ｖ2%)。珠蛋白生成障碍性贫血时，由于遗传缺陷，珠蛋白基因发生突变，致珠蛋白肽链合成障碍，根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同，可分为若干类型。最常见的是?链合成障碍，称?- 珠蛋白生成障碍性贫血。其次为Ω链合成减少的Ω 珠蛋白生成障碍性贫血。还有较少见的?链合成减少或?与?链皆减少的?或??以及γ? 珠蛋白生成障碍性贫血。

    珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法：
    ①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为Ω、?、γ和?等。临床上以Ω、?两类最为常见。
    ②根据临床病情的轻重程度分为静止型、轻型、中间型及重型。目前多采用两种分类法联合分类。

1.Ω 珠蛋白生成障碍性贫血编码Ω珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端(16p13.3)，每条染色体上有2个Ω基因Ω ₁和Ω ₂，故二倍体细胞中共有4个Ω基因。根据Ω基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型：

(1)静止型珠蛋白生成障碍性贫血：又称Ω ₂- 珠蛋白生成障碍性贫血或Ω - 珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上缺乏一个Ω基因(－，Ω/Ω，Ω)；其临床特点为患者无症状，红细胞形态正常，出生时血中Hb Bart?s(γ ₄)1%ｖ2%，3个月后即消失。此型诊断困难。

(2)Ω ₁- 珠蛋白生成障碍性贫血或Ω ⁰- 珠蛋白生成障碍性贫血：本病也称标准型Ω- 珠蛋白生成障碍性贫血。由一条染色体上的两个Ω基因缺失(－，－/Ω，Ω)或2个Ω 珠蛋白生成障碍性贫血基因(－，Ω/－，Ω)导致Ω链合成障碍。其临床特点为患者无症状，红细胞形态有轻度改变；HbF正常，出生时，HbBart占5%ｖ6%，3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人。本病不需治疗。

(3)血红蛋白H病：是Ω- 珠蛋白生成障碍性贫血的中间型，由一条16号染色体上的一对Ω基因和另一条16号染色体上的一个Ω基因缺陷。基因型为(－，Ω/－，－)。临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血，包涵体试验阳性。新生儿期血中HbBart 20%ｖ30%。婴儿期以后才出现症状者，出现不同程度贫血、黄疸、肝脾肿大，发作性加重(尤以感染和药物为诱因)；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H(? ₄)4%ｖ20%，而HbA ₂及HbF含量正常。

(4)HbBart胎儿水肿综合征：是重型Ω- 珠蛋白生成障碍性贫血，为Ω ₁的纯合子状态，所有2条16号染色体上的Ω基因均缺陷，其基因型为(－，－/－，－)。由于控制Ω链合成的4个基因均缺失，故无Ω链合成，因此不能合成含Ω链的HbA、HbA ₂和HbF，在胎儿后期γ、?链各自形成大量的γ ₄(HbBart)和? ₄(HbH)，同时胚胎早期?链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期，并与Ω组成HbPortland。HbBart具高度氧亲和力且极不稳定，导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧、心力衰竭、水肿，造成流产、死胎，绝大多数于妊娠期30ｖ40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿、腹水，重度贫血，轻度黄疸，肝大；HbBart含量70%ｖ100%，可同时少量HbH(? ₄)。本症双亲为Ω ₁ 珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，同胞中的发病率约为1/4。

(5)非缺失型Ω- 珠蛋白生成障碍性贫血：Ω基因结构并未缺失，但其功能障碍，表达水平降低。临床出现与Ω- 珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现。其基因型为(a，a ^Thal/a，a ^A)或非缺失型双重杂合子(a，a ^Thal/a，a ^Thal)。

2.? 珠蛋白生成障碍性贫血 ?珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带(11p1.2)。本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分由点突变所致。目前已发现?基因突变有数十种。?链合成部分受抑制者称为? 珠蛋白生成障碍性贫血，?链合成完全受阻者称为? ⁰ 珠蛋白生成障碍性贫血，肽链合成抑制涉及?链者称为?? 珠蛋白生成障碍性贫血?? 或?? ⁰。染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。我国?- 珠蛋白生成障碍性贫血的发生率为0.67%，以广东、广西、云南、贵州等省地为高。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.一般治疗适当注意休息和营养。预防感染可防止贫血加剧。轻型病例无明显症状者仅给予一般治疗即可。

2.对症治疗

(1)输血：是重型?-珠蛋白生成障碍性贫血有效疗法。国外采用高量输血，开始每周输1次，可输新鲜或经等渗盐水洗涤过的红细胞或压缩红细胞，反复多次使Hb升至120ｖ140g/L。然后定期每隔4ｖ5周1次，每次输入20ml/kg或压缩红细胞15ml/kg，维持Hb＞80g/L。这样使病人保持较高的Hb水平，以消除贫血症状，防止严重并发症发生。

(2)铁螯合剂：反复输血可导致继发性含铁血黄素沉着症，如反复输血＞100次，血清铁饱和度＞80%者应给予螯合剂去铁胺(deferoxamine)。去铁胺可与体内过量三价铁形成大分子复合物从尿中排出。剂量每天20ｖ40mg/kg，加在注射用水或生理盐水中静滴，可于晚上睡眠时给予，每次维持8h，每周连用5ｖ6晚；也可采用肌注或便携式输液泵作腹壁皮下注射，8ｖ12h给予。主要不良反应为皮疹，药物过量可致长骨生长障碍、白内障等。口服螯合剂deferiprone也可应用，可促进铁的排出。推荐剂量为每天75ｖ100mg/kg。主要不良反应为粒细胞减少、关节炎、肌肉痛等，少部分病例出现胃肠道反应，严重者应停药。有报道认为该药长期应用能增加肝脏内铁贮存，因此，长期单独应用似不足于有效预防慢性铁中毒。铁螯合剂应用时，宜用大剂量维生素C口服以增加尿铁的排出。

(3)抗氧化剂治疗：可长期口服维生素E 50ｖ150mg/d，有抗红细胞膜脂质的过氧化损伤，减少溶血作用。

    (4)脾切除或脾栓塞术：可改善贫血症状和减少输血次数。适用于：
    ①输血日益增多者；
    ②巨脾引起压迫症状者；
    ③合并脾功能亢进者。脾切除一般于5ｖ6岁后施行。本疗法可减轻贫血症状和减少输血量。

3.基因活化疗法应用化学药物重新活化γ珠蛋白的基因，与过量Ω珠蛋白结合使HbF的合成增加，改善?-珠蛋白生成障碍性贫血的症状。化学药物有羟基脲每天15mg/kg，每3周为1个疗程。可重复使用；有报道连续使用3年而无明显毒性不良反应。此外可用阿糖胞苷、白消安(马利兰)、长春新碱等。也有应用异烟肼每天15ｖ20mg/kg，每3周为1个疗程，可使过量的Ω珠蛋白减少。

4. 造血干细胞移植异基因骨髓或脐血干细胞移植成功后的5年无病生存率达80%以上。可采用HLA匹配的同胞姊妹、父母或者非亲缘供者的骨髓、G-CSF、动员外周血以及脐血造血干细胞。

5.基因治疗目前正在研究中。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

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