巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛--掌上医讯

解释收起

概述：巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)，是一种以侵犯颅动脉为主的系统性血管炎综合征。在19世纪，Jonathon Hutchinson首次描述了一位因颞动脉触痛而致戴帽困难的男性患者，此后逐渐明确了GCA的临床特点，它是一种慢性肉芽肿性血管炎。早年发现的巨细胞动脉炎病例几乎都是颞动脉受累，伴有颞部头痛、头皮及颞动脉触痛，因此又称为颞动脉炎(temporal arteritis，TA)、肉芽肿性血管炎或颅动脉炎。现在知道TA主要累及从主动脉弓发出的动脉分支，也可累及其他中等大小的动脉。血管炎症部位可形成肉芽肿，含有数量不等的巨细胞，故现在多称为巨细胞动脉炎。巨细胞是指任何巨大的细胞，可有一个或多个核，如多核巨细胞(multinuclear giant cell，MGC)。它包括病理相似而临床表现不同的两个疾病，即颞动脉炎(temporal arteritis，TA)和多发性大动脉炎(Takayasus disease)。GCA以颞部头痛、间歇性下颌运动障碍以及失明为临床特点，其发病年龄均在50岁以上。 1957年，Barber首次描述了风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR)，他定义PMR为一种和其他诊断明确的风湿性疾病、感染以及肿瘤无关的疼痛性疾病，常见于耉年人，具有一些构成性症状，伴有血沉增快。PMR是一种以四肢及躯干近端肌肉疼痛为特点的临床综合征，对小剂量激素治疗反应敏感；常表现为颈、肩胛带及骨盆带肌中2个或2个以上部位的疼痛及僵硬，持续30min或更长时间，不少于1个月时间，同时伴有血沉增快。该病多见于50岁以上患者，诊断需除外类风湿关节炎、慢性感染、肌炎以及恶性肿瘤等疾病。GCA和PMR之间具有一定的相关性，女性多于男性。 GCA和PMR在同一年龄组发病，且常见于同一患者，提示两者关系密切，但二者之间的确切关系尚不十分清楚。1960年，Paulley和Hughes认为PMR是一种临床表现不明显的亚临床型的GCA。在一些GCA的病例分析中，约40%ｖ60%的患者具有PMR，约20%ｖ40%的患者以PMR为首发症状，但PMR发展至GCA的患者比例却很低。这种变异的具体原因尚不清楚，考虑与病例的选择有关。诊断为PMR的患者很少进一步行颞动脉活检，因此其中可能有部分GCA因临床症状不典型未被诊断，而可疑GCA的PMR患者在确诊时多进行了颞动脉的活检，因此证实为GCA的患者多具有PMR的症状，反之则不然。鉴于PMR进展为GCA的比例较低，而且PMR可出现在其他血管炎中，更有部分患者可以出现远端关节的滑膜炎，因此有学者认为PMR和GCA是一种病因导致的两种疾病过程，此差异可能源于相同的基因易感性和某些未知因素所致。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：体液免疫和细胞免疫参与GCA的发病，其病理特点是影响大动脉为主，伴有各种细胞因子生成的慢性炎症过程。GCA和PMR受累组织存在的特异细胞因子影响疾病的临床表现，二者的细胞因子构成特点有所不同。在GCA中，受累的颞动脉存在T 淋巴细胞产生的IFN-γ和阿地白介素，巨噬细胞产生的IL-1?、IL-6以及转移生长因子(TGF-?)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高，且其水平与病情活动度相关，GCA中IFN-γ则是病变关键的细胞因子，与巨细胞形成、内膜增厚、组织缺血以及新生血管形成有关。在GCA和PMR中TNF-Ω水平未见升高。在PMR中，颞动脉可检出TGF-?、IL-1以及阿地白介素的转录子，但无IFN-γ转录子。表1显示了GCA中颞动脉不同病变部位的细胞因子的分布特点，提示动脉壁尤其是血管外膜是局部细胞介导的免疫反应场所。

颞动脉高表达IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨细胞(MGCs)。与巨噬细胞不同，MGCs除有吞噬功能外还具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板转化生长因子(PDGF)，后者能刺激血管内膜增生。MGCs还分泌血管内皮生长因子(VEGF)，是动脉血管壁形成新生血管的关键介质。向心性的同轴的血管内膜增生是GCA重要的潜在病理损伤机制。研究者认为血管内膜增生是血管壁对损伤做出反应的结果，同时这也是一种修复机制，其中PDGF是一种重要的动脉内膜增生的刺激因子。PDGF来自巨细胞和巨噬细胞，它使GCA有别于其他血管病变。例如，在动脉粥样硬化性疾病中的PDGF主要来源于常驻平滑肌细胞，而非单核细胞。

早期对PMR外周血CD₈细胞的研究报道结果不一致，有认为CD₈细胞升高，也有下降的报道，甚至认为CD₈细胞的下降与PMR的病情活动有关。近来的研究揭示PMR无论病情活动与否，外周血CD₈细胞百分比及绝对计数均无明显改变。

在GCA中，几乎所有的损伤都和效应巨噬细胞有关，巨噬细胞通过对分泌IFN-γ的T 淋巴细胞的调节，进行与以往不同的分化途径，并获得一系列潜在的损伤能力。在GCA中，巨噬细胞能分泌促炎症细胞因子加重炎症。此外，位于血管中膜的巨噬细胞通过脂质过氧化物酶的作用发挥氧化破坏作用，攻击血管的平滑肌细胞及其基质成分；这些巨噬细胞还提供活性氧中间体，与氮中间体共同引起内皮细胞蛋白的消化作用；中膜的巨噬细胞还产生氧自由基以及金属蛋白酶，导致中膜弹性层的裂解。动脉中层的巨噬细胞除释放组织破坏酶，还通过分泌细胞因子(如血小板生长因子PDGF、血管内皮细胞生长因子VEGF)介导组织修复，导致内膜增生，从而发生血管阻塞，血流受阻。炎症也是影响内皮细胞、引起新生血管形成的重要因素，这一炎症过程主要发生在内膜与中膜的交界处以及血管外膜层。因此动脉内膜及中膜是GCA主要的损伤部位。

细胞黏附分子也影响GCA的发病机制，而且内皮细胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性内皮细胞白细胞黏附分子(ELAM-1)水平升高，在颞动脉的活检标本上还测到其他的黏附分子，提示黏附分子参与白细胞向血管受损处迁徙以及细胞间的相互作用过程，而这些过程参与肉芽肿的形成。黏附分子在新生血管的表达远大于血管的其他部位。最近，Cid采用免疫组化分析显示，不同的黏附分子可能调节颞动脉不同层次间的白细胞以及内皮细胞间的相互作用。而PMR患者的血清E-选择素水平增高。

在GCA和PMR，部分受累的颞动脉血管内弹性膜的细胞内或连接处发现有免疫球蛋白和补体的沉积，这一发现提示血液中有针对动脉血管壁的抗体或免疫复合物存在。GCA和PMR患者血清中的循环免疫复合物水平在疾病活动期升高，其浓度与ESR和γ-球蛋白水平呈正相关，在治疗病情缓解后下降。GCA的肉芽肿形成的病理特征更多地提示细胞免疫在GCA发病机制中的作用。

在GCA，血管炎最常见于主动脉弓分支血管，但偶尔也可累及全身任何动脉以及一些静脉。受累血管常呈节段性分布或片状分布，也可累及较长血管。取自GCA活动期的血管标本显示，严重受累的血管多见于颞浅动脉、椎动脉以及眼动脉和睫后动脉，其次为颅内动脉、颅外动脉以及视网膜中央动脉。另有尸检资料显示，主动脉近端以及远端、颈内及颈外动脉、锁骨下动脉、肱动脉以及腹部动脉受累亦较常见，但颅内动脉受累少见。在一些病例，即使症状已经缓解，动脉活检仍有持续性的、弱的慢性炎症存在。在大体病理上，GCA容易形成主动脉的动脉瘤、夹层和狭窄，主动脉的主要分支亦容易形成狭窄。有关继发于GCA的冠状动脉和主动脉弓的各种病变的个案并不少见。和胸主动脉一样，腹主动脉也可受累，出现动脉瘤以及相关的症状，可出现肠梗死。GCA还可以影响上肢和下肢的主要供血血管，出现间歇性跛行。在GCA累及大血管时，损害难以与大动脉炎相区别。

在疾病早期或受损较轻微的病例，可见淋巴细胞的聚集，局限于内外弹力层或外膜，通常可见内膜增厚并伴有明显细胞浸润。病变严重时血管全层皆可受累(图1，2)。坏死的动脉血管壁(包括弹力层)以及肉芽肿可见含有吞噬细胞碎片和异物的多核巨细胞、组织细胞、以辅助T细胞为主的淋巴细胞以及部分浆细胞和成纤维细胞。嗜酸性粒细胞也可出现，但中性粒细胞少见。炎症活动部位可有血栓形成，以后这些部位可以再通。炎症在中膜弹力层与内膜连接处最为明显，可见弹力纤维的破碎与裂解，这与局部聚集的巨细胞密切相关。坏死的血管处少见纤维素样坏死。巨细胞并非见于全段血管，因此在具备其他诊断条件时，即使未见巨细胞仍可做出GCA诊断。通过增加血管炎的病理检查范围，可以提高巨细胞的检出率。血管炎慢性期细胞浸润消失，内膜纤维增生、内膜增厚。

除上述血管炎的表现外，GCA的系统表现与炎症过程以及细胞因子的作用有关，终末器官的受累与相应的血管闭塞有关。

然而PMR除了可能出现的血管炎，很少有病理学发现。偶有肉芽肿性心肌炎和肝炎的报道。PMR肌活检多无异常发现或仅有非特异性的?型肌纤维萎缩。部分PMR患者可有膝关节、胸锁关节、肩关节以及骶髂关节存在淋巴细胞为主的滑膜炎。多数滑膜炎为亚临床型，X线检查无异常，但磁共振(MRI)可见关节滑膜炎，核素检查提示部分PMR患者的骨对锝盐的摄入量增加。

【病因】

病因：GCA以及PMR的具体病因尚不清楚，虽然二者的发病与年龄、地域分布以及人种相关，但年龄因素、环境因素和遗传因素在发病机制中的具体作用却不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集现象。欧美白人发病率明显高于黑人，而且北欧与美国的白人之间存在相同的种族背景。HLA-DR4在GCA的出现频率较正常对照人群高出2倍，因此HLA-DR4可能是主要的遗传因素。进一步试验发现HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1与GCA的关系最为密切，其基因多态性主要位于第2高变区。

有学者认为细小病毒B19和肺炎衣原体与GCA的发病有关，但确切结果尚需进一步研究证实。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.影像学检查彩色二维超声逐渐用于GCA的诊断。彩色多普勒显示约22%ｖ30%的颞动脉管腔低回声晕轮征(halo sign)，经活检证实为GCA。低回声晕轮征代表血管壁水肿，在GCA中的诊断意义较大，敏感性可达73%ｖ86%，特异性为78%ｖ100%，经激素治疗后低回声可以消失。胸主动脉和腹主动脉的超声检查对诊断有帮助，且可以发现有无超声检查对于确定PMR的关节受累仍有一定的价值。
2.其他检查
(1)肌电图和肌活检：肌电图检查多无异常发现，对PMR无诊断意义。PMR的肌肉活检标本组织学无特征性改变，肌肉废用时可见非特异的?型肌纤维萎缩。滑液以及滑膜检查可见滑液的白细胞计数位于1×10⁹ｖ8×10⁹/L，以单核细胞为主。滑膜活检可见轻度的滑膜细胞增生，伴有轻微的淋巴细胞浸润。上述检查意义不大，临床很少进行。
(2)颞动脉活检：如果PMR患者具有提示为GCA的症状和体征，或者对每天15mg的泼尼松无反应，则应考虑行颞动脉活检。此外，如果一个耉年患者具有不明原因的发热，伴有ESR增高，感染和肿瘤检测都不能解释时也应行颞动脉活检。颞动脉活检阳性即可诊断，对GCA的特异性为100%。
临床研究显示，颞动脉搏动减弱或消失的PMR患者，即使缺乏其他的局部症状，其颞动脉活检的阳性率也较高。出现非特异性的头痛时行活检也有较高的阳性率。颞动脉活检的阳性率与ESR增高的程度、视觉症状的出现与否、性别、年龄、发病时间长短以及PMR患者是否并发有GCA无相关性。而且，10%的具有局部颞动脉体征的PMR患者颞动脉活检可以阴性。
为提高疑诊GCA患者颞动脉活检的阳性率，可选择有头痛症状侧的颞动脉进行活检，选取有触痛、串珠样改变的部位血管进行取材。动脉干以及远端分支阳性率无显著差异。因为GCA血管病变有时呈节段性分布，因此应切取2ｖ3cm血管，并多段取材以提高阳性率。
另外，双侧颞动脉取材较单侧阳性率高，可以提高诊断的敏感性11%ｖ60%。如果临床高度怀疑为GCA，一侧颞动脉活检为阴性时，应行对侧颞动脉活检。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：

1.糖皮质激素泼尼松是治疗GCA和PMR的首选药物，能阻止眼和神经系统的缺血、抑制炎症信号的传递、抑制来自巨噬细胞的IL-1?、IL-6以及NOS-2(一氧化氮合成酶，nitric oxide synthase-2)的产生，和来自T 淋巴细胞的阿地白介素，对IFN-γ的抑制则很弱。据观察，口服泼尼松60mg，3h后血清IL-6水平下降达50%，当激素水平下降时，IL-6水平又升高，提示激素诱导的IL-6水平下降是暂时的，而且只有激素用量大时对IL-6的产生才有抑制作用，大部分PMR血清IL-6的升高持续3ｖ6个月，少数时间更长，所以过早停药、减量或隔日疗法易导致病情复发。使用糖皮质激素治疗GCA宜从大剂量开始，根据临床表现以及ESR水平判断病情活动，来指导激素减量。开始剂量为GCA 1ｖ1.5mg/(kg·d)，PMR为10ｖ15mg/d。如果患者出现急性视力受损，可给予甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)80ｖ100mg/d静点，7ｖ10天减量至泼尼松60mg/d。

对于无GCA症状或组织学无动脉炎改变的PMR患者，不可以经验治疗的方式给予适用于GCA的大剂量泼尼松。小剂量的泼尼松治疗具有临床表现的PMR是安全的，但应该告知PMR患者在出现头痛、视力受损以及GCA的其他表现时及时就医。PMR可在首次诊断后12ｖ14个月转化为GCA，但这种情况并不常见。一般服用低剂量的泼尼松就可以防止眼疾的发生。另一方面对于疑诊GCA的患者如出现视觉受损的症状和体征，如一过性黑矇、部分或完全视力丧失，则应积极给予激素治疗，以免延误治疗时机。激素治疗后10天以内，仍可进行活检，组织学上无明显变化，不延误疾病诊断。

一般的GCA症状如头痛、昏睡以及PMR的症状可在治疗36ｖ72h后消失。增高的ESR以及缺血表现，如颞部头痛、下颌间歇性运动障碍、局部的颞动脉炎，可在用药后数天消失。但消失的颞动脉搏动难以恢复，失明也是永久性的。如果患者的临床症状如期改善，但ESR水平并无下降，或反而升高，注意除外有无合并感染等其他影响ESR的因素。

对于PMR患者给予低剂量泼尼松(＜15mg/d)治疗后病情戏剧般的好转，CRP可恢复正常，ESR也开始下降，这是PMR的主要特征之一，以上改变多发生在用药后48ｖ72h。在用药2ｖ4周后，患者的贫血以及血小板减少多能正常。此时激素可以开始减量，可每3周减2.5mg，当泼尼松减至10mg/d时，按每月1mg速度递减，维持量3ｖ5mg/d，一般用药1ｖ2年，也有长至10年的报道，过早停药或减量太快病情易反复。如果用药1周后，患者病情无缓解，则应重新考虑诊断，或是合并其他疾病。

约25%ｖ60%的GCA和PMR患者可能复发，此时需适当加大剂量。PMR患者治疗期间的情况相差很大，有的患者用药仅需1年时间，有的需5年方可停药。PMR一般是一种自限性疾病，持续2年左右，但部分患者需要低剂量的激素维持相当长的时间。对于GCA患者，大剂量的激素仅用于控制症状，症状缓解后应逐渐减量，根据临床症状以及ESR(或CRP)水平调节激素用量，并维持数月。有视力受损的患者通常需缓慢减量，平均使用皮质激素时间可达2年，部分患者需用药5年。随着发病时间的延长，新发视力受损的几率明显减少，因此对于使用激素治疗18ｖ24个月后复发的患者，在重新使用激素前建议重复颞动脉活检。

Narvaez等回顾性分析了PMR患者和GCA患者长期治疗(长达10年)对患者的效果。单纯的PMR患者，49%的患者平均停用激素时间为23个月，随诊11个月无复发。这些患者的复发率高于GCA相关的PMR患者。与GCA相关的PMR患者，29%患者平均停用激素的时间是31个月，维持症状缓解的时间是14个月。该组患者的治疗中位时间是56个月，其中50%的患者需治疗4年以上。增加复发几率的危险因素包括诊断时高龄、女性、高ESR水平以及过快的激素减量。

考虑到使用激素带来骨质疏松的高危性，PMR和GCA在治疗前应测定骨密度，根据情况采取相应的预防措施。如果骨密度测定提示有骨质疏松，可给予二磷酸盐、降钙素或激素替代治疗。保证治疗患者钙和维生素D的日摄入量在1500mg和800IU以上，可以减少骨质疏松的发生。

GCA患者可在使用皮质激素后且病情静止多年才发展为动脉瘤，因此患者需要随诊胸片并进行胸主动脉、腹主动脉的超声学检查。

2.缓解病情药对于难治性的、减量易复发的、激素依赖的PMR和GCA患者，可以考虑使用病情缓解药(DMARDs)，如甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤。甲氨蝶呤的用量为7.5ｖ25mg/周，口服、肌注或静脉注射皆可。CTX用量为50ｖ100mg/d口服或0.5ｖ0.8g/m ²每月静脉点滴1次。使用DMARDs注意定期复查血常规以及肝功能。

3.非甾体抗炎药 10%ｖ20%的PMR患者用NSAIDs即可控制病情，如NSAIDs使用1ｖ2周疗效不佳应及时用激素治疗。对小剂量激素控制不好的患者可合用NSAIDs。

新近研究认为，乙酰水杨酸盐(acetylsalicylic acid，ASA)具有抑制GCA产生细胞因子的作用。在GCA中，主要的损伤因子为IFN-γ和核因子βB(NF-βB)依赖的单核因子。激素通过抑制NK-βB依赖的细胞因子(如IL-1?、IL-6)的基因而控制病情的活动，但其对IFN-γ的抑制作用却很弱。实验证实ASA可以明显的抑制IFN-γ。因此可以联合ASA和激素治疗GCA，既能增加疗效，还能减少激素用量。

4.生物制剂新的生物制剂如TNF的拮抗剂(infliximab，Remicade)正试用于GCA的治疗，但GCA以及PMR的TNF-Ω水平并无明显增高，其临床疗效有待于进一步观察。

5.联合治疗对于系统性血管炎的治疗，如韦格纳肉芽肿、川崎病，在激素治疗的基础上联合使用DMARDs常能减少复发和激素用量。但文献报道这种情况在GCA却非如此，2002年，国际系统性血管炎病研究网络(International Network for the Study of Systemic Vasculitis，INSSYS)公布了一项为期4年，多中心(16个中心)的、随机双盲对照临床试验的研究结果，该研究共入组98例诊断明确、皆为首次治疗的GCA患者，入选患者分为2组，每组患者都给予泼尼松1mg/(kg·d)(最大剂量60mg/d)，然后1组联合使用甲氨蝶呤0.15mg/(kg·w)，最大剂量为1.5mg/周；另一组则同时给予安慰剂。治疗12个月为一个周期进行观察分析显示，联合使用并不能减少GCA的复发率，也不能减少激素的累计使用量，以及激素治疗相关的和疾病相关的严重病症，如严重的骨质疏松、失明以及锁骨下动脉狭窄。

2002年，美国国立卫生院(NIH)的一项试验发现联合使用激素和乙酰水杨酸盐20ｖ100mg/kg，可以更有效地控制炎症，减少激素用量以及减少疾病的复发。

6.风湿性多肌痛的治疗非甾体类抗炎药(NSAIDs)可缓解部分症状。小剂量糖皮质激素可收到良好疗效。既能缓解症状亦可防止血管并发症，不伴有巨细胞动脉炎者强的松15ｖ30mg/d即可。剂量大于15mg/d时症状控制后即可每周减量5mg，至15mg/d的剂量。低于15mg/d时减量速度宜慢，一般每月减2.5mg，维持量在2.5ｖ7.5mg/d。通常在服用维持量

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 相关课件展开

13 相关症状展开

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