韦格纳肉芽肿--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

解释收起

概述：韦格纳(Wegener granulomatosis，WG)肉芽肿是一种临床表现复杂、预后不良的系统性坏死性血管炎疾病，其特征为全呼吸道都发生肉芽肿性病变，有系统性坏死性血管炎和肾小球-肾炎。Klinger(1931)首次报告一例，解剖为— 结节性多动脉炎的界限型―。Wegner于1936年报告3例，1939年又报告18例，并根据活检和尸检资料将本病命名为—鼻源性肉芽肿―，主要累及动脉和肾脏，命名为韦格纳肉芽肿。至1950年Godman和Churg从病理学方面详细系统地阐述了本病。1973年Fauci和Wolff进一步观察了WG的治疗和预后。1973年，美国国立卫生院(NIH)的Fauci和Wolff报道了18例韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酰胺治疗后得到缓解，标志着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进入新时期。1990年美国风湿病学会(ACR)制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准。典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。
韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis，WG)是一种坏死性肉芽肿血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上、下呼吸道及肾最常受累。
本病病因未明，其发病率为每年0．4／10万人，任何年龄均可发病，30～50岁多见，男女比1．6：1，早期病变有时只限于上呼吸道某一局部，常易误诊。

韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis，WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。临床常表现为鼻和鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。该未经治疗的韦格纳肉芽肿病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，韦格纳肉芽肿的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：目前有相当多的证据支持韦格纳肉芽肿病是一个自身免疫性疾病，ANCA可能参与了血管的激活和损伤。如WG与抗PR3的自身抗体有强的特异关系，抗体效价与临床疾病活动性相关，并可预示复发。疾病对免疫抑制剂治疗反应良好。但也有不支持的依据。尽管在大部分WG病人血清中可检测到抗PR3的特异抗体，但仍有少部分病人ANCA阴性。其次，在受累组织中，既没有发现自身抗体，也没有自身反应性T细胞，没有发现抗PR3的免疫复合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。

1.ANCA致病机制

(1)ANCA与多形核粒细胞(PMN)之间的反应：PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的启动(primed)，在细胞表面表达很多胞浆抗原，包括PR3和MPO，使细胞获得与自身抗体相互作用的靶抗原。已启动的PMN在与ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有争论。Kettritz认为细胞表面表达的PR3和MPO之间的交联是激活的基础，因为ANCA的F(ab?)2片段能激活已启动的PMN，而Fab片段则不能。其他作者未能证实上述发现，但发现通过抗体与Fc受体相互作用也可激活PMN，FcγR?a和Fcγ?Rb均参与了这个过程。另外，针对?2整合素，特别是CD18的封闭抗体能抑制ANCA诱导的PMN激活。

激活的PMN可产生毒性氧基，脱颗粒释放溶酶体酶。另外，它们也可分泌炎症介质如TNFΩ，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表达增加，这使PMN易于结合并穿透内皮细胞层。WG病人肾活检标本显示肾小球出现激活的PMN，且激活的PMN数目与肾功能损害的程度相关。此外，激活的PMN也出现于血液循环中，激活的程度与疾病的活动性相关。

(2)ANCA与单核细胞之间的相互作用：ANCA能激活单核细胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1产生增加。激活前不需要启动，但启动能提高ANCA介导的毒性氧基的产生。

(3)ANCA与内皮细胞之间的关系：内皮细胞是否表达ANCA的靶抗原(特别是PR3)仍有争论。内皮细胞在炎前因子的刺激下，PR3表达增加，并从胞质转位到细胞膜上，使PR3能与ANCA相互作用。PR3-ANCA能诱导内皮细胞黏附分子的上调和IL-1、组织因子的表达。内皮细胞与PR3-ANCA孵育时，内皮细胞合成前列环素、PAF、IL-8增加，蛋白渗漏增加，内皮细胞凋亡、脱落和溶解。

(4)综上所述，参与ANCA相关血管炎的机制如下：

①由于局部感染而释放的细胞因子引起内皮细胞黏附分子的上调，并启动中性粒细胞和(或) 单核细胞。

②循环中已启动的中性粒细胞和(或) 单核细胞在其细胞表面表达ANCA抗原。

③已启动的中性粒细胞和(或) 单核细胞黏附于内皮细胞，随后被ANCA激活。激活的中性粒细胞和(或) 单核细胞释放毒性氧基和溶酶体酶，它们导致内皮细胞损伤，最终到坏死性炎症。

④ANCA激活的中性粒细胞和(或) 单核细胞脱颗粒释放蛋白酶3和髓过氧化物酶，PR3和MPO使内皮细胞激活、损伤甚至凋亡。其次，已结合抗体的PR3和MPO作为种植抗原，在原位形成免疫复合物，然后再吸引其他中性粒细胞。

⑤ANCA激活的单核细胞产生MCP-1和IL-8，这些趋化物质的释放可扩大单核细胞和中性粒细胞募集的程度，可能导致肉芽肿形成。

2. 感染感染因素也可能导致WG：

(1)很多WG病人的初始症状与感染性疾病相似，病人常常因为呼吸道症状就诊。

(2)在WG病人中进行的支气管肺泡灌洗显示，病人通常表现为中性粒细胞肺泡炎。

(3)已知有几种感染与某些类型的血管炎相关。在人类，血管炎的发生与乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV 感染相关。然而仅有不足1%的感染患者发生血管炎，提示宿主的特征决定了疾病的表达。

(4)Subra报告两例患亚急性心内膜炎的病人，C-ANCA均阳性。一例病人经抗生素治疗降低了C-ANCA的效价。另一例病人经抗生素和外科治疗使C-ANCA消失。但某些人认为，将持续感染作为血管炎的刺激剂的理论是站不住脚的：

①直到今天，气道活检标本的组织病理学研究(包括微生物的特殊染色和细菌、抗酸杆菌、真菌、支原体和呼吸道病毒的培养)都没有能够证实致病微生物的存在。

②在乙型肝炎、丙型肝炎相关血管炎的病人中，应用免疫抑制治疗后，病情虽有显著改善，而他们携带的病毒却明显增加。

近年来，发现韦格纳肉芽肿病与两种特殊的微生物相关：微小病毒(parvovirus)B19和金黄色葡萄球菌。Stegeman发现鼻腔金黄色葡萄球菌的长期带菌与疾病的复发相关。金黄色葡萄球菌携带者复发率为无携带者的8倍。应用TMP/SMX后可降低缓解期病人上气道和鼻腔的复发。葡萄球菌产生的超抗原(SAg)可能是WG的一个重要的触发因子，SAg既可激发自身反应T细胞，也可激活自身反应性B细胞，参与血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，发现抗-B19，IgM反应持续近4年，应用巢式PCR证实为病毒血症，静脉注射免疫球蛋白，病人症状显著改善。

3.肉芽肿形成机制在其他疾病中，肉芽肿通常是由致敏的CD4 T细胞(可产生Thl细胞因子)介导的。在WG中也出现相似的炎症，有一种假说认为，组织损伤和血管炎是否由畸变(不正常)的Thl免疫反应介导的。有几项研究支持这个假说：在WG和相关的血管炎中，细胞因子的产生有定性、定量的异常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF-Ω水平升高，循环单核细胞TNF-Ω的产生增加。应用反转录聚合酶联反应(RT-PCR)、原位杂交和免疫组化技术发现病人肾小球IL-1和TNF-Ω的产生增加。最近Ludviksson通过研究活动期WG病人的外周血淋巴细胞，发现与正常人相比，患者CD4 T细胞产生的IFN-γ水平高10ｖ20倍，TNF-Ω的产生也有显著增加。相反，Th2细胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平无显著差异。 Ludviksson还观察到无论是活动期，还是缓解期，病人单核细胞IL-12的产生均增加，而IL-12为T细胞向Th1细胞(可产生IFN-γ)的基本诱导剂。

综上，当WG病人暴露于环境刺激(如感染)和(或)自体抗原诱导的过度巨噬细胞IL-12反应，引起Th1细胞因子(TNF-Ω、IFN-γ)产生增加，TNF-Ω、IFN-γ，可启动并维持肉芽肿性血管病变。此过程可被ANCA影响，ANCA可促进中性粒细胞、内皮细胞和单核细胞的激活。

【病因】

病因：虽然关于Wegner肉芽肿的病因学和免疫学已有大量的研究资料，但许多详细环节还不清楚。长期以来人们怀疑感染因素是引起Wegner肉芽肿的病因。在寻找病因时人们使用了多种有效的新技术，但前景并不乐观。有人推测此病的病因可能与病毒感染有关。然而分子生物学和血清学方面并未发现有病毒感染的证据。有证据表明普通的感染也可使Wegner肉芽肿复发，但这一效应属非特异性，与疾病的原发病因无关。

自从发现抗中性粒细胞胞浆自身抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)与Wegner肉芽肿之间有相关性后，人们对Wegner肉芽肿发病机制的研究兴趣明显增加。虽然没有直接证据表明ANCA可引起Wegner肉芽肿，但间接的证据越来越多。目前，缺乏切实可行的Wegner肉芽肿动物模型已成为研究其发病机制的主要障碍。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

6 诊断要点展开

诊断：本病诊断依赖于临床和组织病理学发现：
    ①全呼吸道有典型坏死性肉芽肿性血管炎；
    ②肺及皮肤的坏死性血管炎；
    ③灶性坏死性肾小球肾炎。

    局限型韦格纳肉芽肿不能单靠组织活检确诊，因容易误诊为慢性炎症，必须结合临床表现综合判断。对可疑病例可进行如下病理学检查：
    ①慢性鼻炎及鼻窦炎伴有黏膜糜烂或肉芽组织增生；
    ②眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；
    ③肺内可见游走性阴影或空洞；
    ④ 皮肤有紫癜、红斑、坏死或溃疡；
    ⑤肾脏活检阳性。由此可以明确诊断。

1990年美国风湿病学会分类诊断标准具有较高的应用价值(表1)。

对临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者，实验室检查c-ANCA 阳性，组织病理检查呈坏死性肉芽肿炎者可确诊(表9-6-3)。

但有时只有二联征或仅局限某一部位病变，组织病理不典型或不能进行活检时，则诊断有一定困难，常需与败血症(特别是真菌和分枝杆菌感染)、淋巴瘤性肉芽肿、变应性肉芽肿血管炎、肺出血肾炎综合征(Good-pasture syndrome)及中线恶性网状细胞增多症等鉴别。

7 诊断与鉴别诊断展开

鉴别诊断：需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病比较多，包括感染、炎症性改变、肿瘤、结缔组织疾病以及其他形式的血管炎。Wegner肉芽肿的多数眼科表现都具有非特异性。诊断明确的患者通常有周边性角膜溃疡、坏死性巩膜炎或炎症性眼眶疾病。需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病，随着受累组织的不同而有所变化。鉴别诊断也要根据不同情况而有异。

1.与其他眼部疾病相鉴别应注意因感染引起的周边角膜溃疡、角结膜干燥症、巩膜炎、眼眶炎症、眼眶假瘤、Tolosa- Hunt综合征、眼部结核、眼眶肿瘤、颞动脉炎、慢性葡萄膜炎、脉络膜肉芽肿、视神经炎、脉络膜视网膜炎、黄斑水肿或视网膜血管阻塞等眼部病变相鉴别。

2.类风湿性血管炎类风湿性血管炎和Wegner肉芽肿有许多相似的临床和组织病理学表现，尤其是当类风湿性关节炎并发血管炎时。类风湿性血管炎可引起可触及的紫癜以及皮肤和指(趾)的坏死。它也经常引起全身性症状，如发热和白细胞增多。小血管呈现血管炎的白细胞破碎表现。类风湿性血管炎患者易患巩膜炎、周边性角膜溃疡和皮肤结节等关节外并发症。诊断类风湿性关节炎，需要有典型的关节改变和IgM 类风湿因子的显著升高。类风湿性血管炎患者通常血清补体水平较低，而Wegner肉芽肿患者的血清补体水平正常。约20%的类风湿性关节炎患者可出现pANCA模式，而在类风湿性血管炎患者中，此模式出现的几率更高。

3.免疫复合物介导的血管炎循环性免疫复合物是可溶性的抗原抗体凝聚物。这些大分子复合物可固定补体，并结合于细胞受体。免疫复合物可包含外源性抗原(如血清病)或自身抗原(如系统性红斑狼疮)。循环免疫复合物易沉积在肾小球或血管壁上，从而引起肾小球肾炎和血管炎。肾脏和小血管疾病的同时联合出现通常会提高Wegner肉芽肿的发病几率。对免疫复合物介导的疾病的皮肤病损处进行活检多呈现白细胞破碎的血管炎表现，主要病理改变为静脉炎。红细胞外渗较常见。直接免疫荧光显示在血管壁表面的颗粒状模式中存在IgG，IgM和补体。在破坏的血管周围可看到致密的纤维素沉积。免疫球蛋白沉积多出现在白细胞破裂性血管炎的早期。Wegner肉芽肿的皮肤免疫病理学研究通常为阴性。

4.多发性软骨炎多发性软骨炎是一种易复发的上呼吸道炎症性疾病，可累及喉、气管、支气管、关节、耳、鼻和巩膜。目前对于多发性软骨炎还没有特异的实验室方法。受累软骨组织的活检多呈现非特异性的炎症反应和软骨结构的破坏。患者可出现抗核抗体，但无ANCA阳性。

5.Wegner肉芽肿还应与下述疾病相鉴别结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、血管中心性T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿、亚急性接合菌病、特发性白细胞破碎性血管炎和继发性血管炎。

神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。
(4)发热、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗
Ⅱ型胶原抗体阳性。

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：Wegner肉芽肿的病程长短取决于疾病的严重程度和治疗情况。初始，Wegner肉芽肿被视为一种进展迅速的致死性疾病。引起死亡的原因通常为肾功能衰竭或继发性感染。糖皮质激素和细胞毒药物能改善Wegner肉芽肿的预后，但同时也会引起严重的毒性和免疫抑制性副作用。糖皮质激素对Wegner肉芽肿的自然病程具有显著影响，但对生存率的影响却不大，病变已累及全身的患者多数无法完全恢复。单纯口服糖皮质激素并不能完全控制Wegner肉芽肿的严重眼部炎症。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率，提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。

1.标准治疗方案 Wegner肉芽肿的标准治疗方案为每天口服环磷酰胺和糖皮质激素。口服环磷酰胺的剂量从2mg/(kg·d)开始，但在出现危及生命的并发症时，剂量可提高到3ｖ5mg/(kg·d)。糖皮质激素多以大剂量开始，通常超过每天1mg/kg，临床症状改善后，可逐渐减量。大剂量静脉内注射环磷酰胺(脉冲疗法)也可控制严重的或危及生命的Wegner肉芽肿，但此药的应用因其高复发率和药物相关的并发症受到限制。糖皮质激素药物的减量方案有几种，但都不十分理想。有人推荐隔天服药，可持续数月，直到停药。应用环磷酰胺治疗通常持续时间更长，应至少持续到临床症状缓解1年后。在大剂量应用和缓慢减量期间均应密切注意外周血白细胞的数量改变，根据具体情况可作相应的剂量调整。对复发的处理，应根据复发的严重程度以及免疫抑制的程度因人而异。严重的复发通常需要使用诱导疗法。使用大剂量的药物进行治疗，可能会对肾脏、上呼吸道和耳产生永久性损伤。

2.并发症的治疗当使用药物治疗Wegner肉芽肿时，它们的副作用常难以与原发病区分，治疗中出现慢性免疫抑制的并发症已经成为开发新药的推动力，而且也是检验其治疗效果的指标。

环磷酰胺通过使DNA烷基化，干扰细胞分裂，从而造成B细胞和T细胞绝对数量的下降。B细胞的损伤比T细胞大，对于自身免疫性疾病患者来说，环磷酰胺既可降低血液中免疫球蛋白的浓度，又可降低自身抗体的效价。口服环磷酰胺吸收良好，在24h内可达到完全吸收。环磷酰胺的代谢物丙烯醛可引起常见的副作用出血性膀胱炎，也是引起远期并发症膀胱纤维化和膀胱肿瘤的主要原因。使用环磷酰胺后应大量饮水，以稀释膀胱中的丙烯醛，降低发生并发症的危险性。磷酸巯基乙醇钠可与静脉注射环磷酰胺同时使用，以降低环磷酰胺的膀胱毒性。环磷酰胺可引起剂量依赖性的造血抑制。白细胞降低是骨髓抑制的最常见体征。当白细胞总数低于3.5×10 ⁹/L时，就应调整其剂量。长期使用环磷酰胺者发生泌尿系统肿瘤的相对危险度比同龄人群高33倍，患淋巴瘤的危险度增加11倍。同时使用糖皮质激素和环磷酰胺的患者，近半数将因严重感染而住院。起初使用环磷酰胺和泼尼松有效的患者，将有50%在停止治疗后5年内复发。

3. 其他疗法关于其他细胞毒药物对Wegner肉芽肿疗效方面的资料还比较少。氨甲喋呤是二氢叶酸还原酶的可逆性抑制剂以及DNA合成的强烈抑制剂。少数资料支持氨甲喋呤可替代环磷酰胺，且较少引起严重的副作用。

环孢霉素治疗效果的维持需要无限期地使用。环孢霉素的作用主要局限于T辅助细胞。它可阻断细胞介导的反应，而不杀伤效应性淋巴细胞，通过抑制IL-2的产生而实现。IL-2是一种生长因子，可促进抗原激活淋巴细胞的增殖。环孢霉素的缺点是有肾脏副作用，尤其对肾功不全的患者。使用时应监测环孢霉素在血清中的水平，并检测肌酐清除率，以调整剂量，降低肾毒性。

4.抗微生物治疗 1975年DeRemmee等报道过1例女性Wegner肉芽肿患者在使用三甲氧苄氨嘧啶- 磺胺甲异恶唑(TMP-SMX)治疗泌尿道感染时，其呼吸和肾脏功能在临床上均有所改善。由于这一发现，DeRemmee等在后来的几十年里，在某些Wegner肉芽肿患者中使用了此药。其结论是TMP-SMX仅对某些患者有效。

Stegemen等进行的前瞻性、随机、安慰剂对照试验证实，TMP-SMX对缓解期患者具有降低复发率的效应。治疗组中82%的患者其缓解期可持续2年，而对照组仅占60%，具有统计学意义。目前仍无研究显示当疾病主要累及眼或眼眶时TMP-SMX的治疗效果。

长期使用TMP-SMX的副作用也较常见，但通常较温和，有自限性。最严重的副作用是间质性肾炎和血液毒性。长期使用后血清肌酐清除率提高，但通常是可逆的。随机临床试验显示，约20%的患者因副作用而停用TMP-SMX。

目前TMP-SMX治疗Wegner肉芽肿的有效机制还不清楚，可能与降低感染而发挥其保护作用有关。动物研究表明TMP-SMX有特异性的抗炎作用，其机制可能是由干扰特异氧离子自由基形成所介导。

5.眼部治疗应用炎症基本无效。若发生环磷酰胺和糖皮质激素联合疗法。目前对于Wegner肉芽肿还没有行之有效的且毒性较小的治疗方案。抗生素TMP-SMX可降低某些Wegner肉芽肿患者的恶化程度及次数。虽然有关TMP-SMX治疗眼或眼眶疾病效果的研究很少，但此药在这方面的应用应该得到重视，可能具有较好的应用前景。
对轻型或局限型早期病例可单用糖皮质激素治疗，若疗效不佳应尽早使用环磷酰胺。对有肾受累或下呼吸道病变者，开始治疗即应联合应用糖皮质激素与环磷酰胺。环磷酰胺是治疗本病首选的免疫抑制剂，常用剂量为2mg／(kg·d)，口服或静脉注射。对环磷酰胺不能耐受者可选用甲氨蝶呤，每周一次，每次15～25mg，维持至病情缓解。对上述治疗效果不佳者可试用环孢素、雷公藤总苷等。
本病早期诊断，合理治疗，使预后有了明显改观，8O%患者存活时间已超过5年。若延误诊断，未经合理治疗者，死亡率仍很高。

神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用感染等。感染治疗(2～6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的感染和不可逆的肾脏损害，年龄57岁以上、血肌酐升高是预后不良因素。此外，ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有抗PR3抗体的患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。故早期诊断、早期治疗、力争在。肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断标准展开

13 诊断依据展开

14 相关课件展开

15 相关症状展开

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