特发性肺纤维化--掌上医讯 | 做医生关注的新闻

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概述：特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。典型的IPF，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3ｖ8年内进展至终末期呼吸衰竭或死亡。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾病。IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素(以下简称激素)或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病人有治疗反应，且可表现毒副反应。
特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)系指IIP中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在IIP中最常见，占47%～71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。此病的曾用名较多，包括Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIP等。随着临床和病理研究的进展，确立IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。
IPF无准确的流行病学资料。美国新墨西哥州报道的患病率为男性20．2／10万人口，女性7．4／10万人口。欧洲和日本报道的患病率为(3～8)／10万人口。患病率随着年龄增加而增加，男性多于女性。近年来临床诊断的病例有增加的趋势。

1 临床表现展开

2 病因和发病机制展开

发病机制：肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症。因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿、血管炎、无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病。IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚、间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。

疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如。随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)。疾病晚期，肺间质内大量肺胶原、细胞内基质、成纤维细胞、炎症细胞很少甚至缺如。病程较长者，可见肺泡上皮增生、鳞状化生。有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变。气道可发生扭曲变形，导致—牵拉性支气管扩张―。如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变。依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。

弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吸入性肺损伤、放射性肺损伤、药物性肺损伤、胶原血管疾病、感染等。

以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型。而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP、呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎(AIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。

IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-α、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。

【病因】

病因：IPF的病因不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。

IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。

1.免疫和炎症反应 IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应。下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害。间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。T 淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。从IPF病人肺泡内获得的T 淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2受体和分泌INF-γ。T 淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成。此外，T 淋巴细胞对B 淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。

肺实质内特异性免疫反应的产生对影响肺组织的炎症细胞的集聚是很重要的。选择性黏附分子、黏附分子结合素和免疫球蛋白在炎症细胞和内皮细胞的相互作用中都起重要作用。许多细胞的牢固黏附有赖于细胞间的黏附分子-1(ICAM-1)和白细胞作用抗原-1(LFA-1)。TNF-Ω在内皮细胞表面诱导ICAM-1表达。血管外的白细胞包括LFA-1和血小板内皮细胞黏附分子是在白细胞和内皮细胞的连接处表达的。尿激酶型的纤溶酶激活物(尿激酶u-PA)可能是炎症细胞从血管到肺泡腔运动过程中不同组织的蛋白水解酶的降解产物。IPF的炎症细胞直接迁移依赖多种化学物质。趋化因子包括白介素-1(IL-1) 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞炎症蛋白-Ia(MIP-1a)、补体成分C5a、细胞因子(MCP-1，MIP-1a、纤维连接素包括作用于巨噬细胞的RGD、白三烯B4(LTB4)、IL-8和作用于白细胞的C5a。T 淋巴细胞、肺泡巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞是这些细胞因子的重要来源。尿激酶受体(u-PAR，CD87)对单核细胞和PMN是必需的趋化因子。U-PAR可能影响白细胞循环和激活补体受体3的黏附功能。

2.损伤上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞( 淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。

3.修复、纤维化损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-?、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于δ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。

花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，?型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。

在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。

3 流行病学展开

4 实验检查展开

5 辅助检查展开

其他辅助检查：
1.胸部放射学 95%IPF患者的胸片表现异常，最常见的为肺容积减小，双下肺网状或网状结节状浸润影。病变往往呈弥漫性，单侧病变相当少见。浸润影分布在外周或胸膜下的肺组织。随着病程进展，病变扩展至肺尖，肺容积进行性减小。如果胸片上存在直径为3ｖ5mm的透光区(蜂窝囊腔)提示纤维化、肺泡结构破坏，该种病变治疗反应差。个别患者可见间质浸润灶、肺泡不透光区(毛玻璃样变)、蜂窝肺。胸腔积液或胸内淋巴结增大极少见。传统的胸片不能将肺泡炎与肺纤维化区别开来，不能准确地估计预后或激素的治疗反应。对胸片异常而无症状或有轻微症状而胸片正常的患者均应全面检查，尽早发现以期尽可能逆转IPF的进程。
2.高分辨CT扫描。高分辨CT(HRCT)扫描对显示1ｖ2mm的肺实质比胸片更敏感，且对明确IPF具有特异性。HRCT扫描属非侵入性检查，且对病变的范围和性质提供有用的价值。IPF的肺部病变呈片状，也可为肺外带(胸膜下)和双肺底的不典型病灶。在HRCT上,IPF的病变特点为局部肺泡不透光区(毛玻璃样变)、囊性空腔、支气管充气征、胸膜表面粘连、支气管或肺血管呈不规则或增厚。其中以毛玻璃样变、网状或蜂窝状病变为主要表现。大多数IPF患者的病变呈混合性。这些表现与其组织病理学改变有关。毛玻璃样变是肺泡被模糊的血管影代替所形成的阴影，这些不透光的肺泡区(毛玻璃样变)与细胞活检标本(活动性肺泡炎)相关。网状病变的特征是交叉线或粗线，反映纤维化；小蜂窝囊腔(＜5mm)为肺泡间隔、肺泡管和肺泡的气管充气征代表被纤维化的肺组织包围着的扩张的支气管(直径1ｖ2ram)。大于5mm的囊性病灶与开胸肺活检时见到的蜂窝肺相一致。对于终末期的IPF，HRCT和病理检查一样均可显示扩张的支气管、明显减小的肺容积、扩张的肺动脉等解剖结构的改变。吸烟的IPF患者可显示肺气肿(尤其是肺上叶)。
HRCT不能完全确定治疗反应和预后评估。但广泛毛玻璃样浸润和小蜂窝状改变可预示经激素治疗后肺功能参数的改善(FEV₁、FEV₁%、DLCO)。相反，蜂窝囊状改变表明对激素治疗无反应或反应很小。肺部以网状病变为主的患者仅少数对激素治疗有反应。系列的HRCT表明毛玻璃样改变既可随着治疗好转，也可进展至网状改变(对治疗无反应的患者)。网状改变往往提示治疗失败或疾病进展，而蜂窝状改变几乎总是和病情进展或治疗无反应相关。所以，HRCT为IPF提供了有用的临床和预后信息，然而要进一步确定IPF的预后或治疗反应，仅靠HRCT还不够，还需要其他检查。
3.气管肺泡灌洗在阐明促使IPF气管活检不能作为诊断和评价工具。
6.放射性核医学显像肺代谢显像肺上皮细胞通透性测定 ⁶⁷Ga肺扫描可作为鉴别肺泡炎的一种辅助方法，因为激活的巨噬细胞和其他气管镜肺活检(IBLR)，其死亡率低。对间质性肺疾病患者行TBLR应在开胸或经胸腔镜肺活检之前进行。TBLR可以明确除IPF外的大量特异性诊断(嗜酸细胞肉芽肿、结节病、恶性气管炎、嗜酸细胞性炎症和纤维化的范围。对肺泡炎症(肺泡炎)的活动程度和末期肺纤维化(蜂窝肺)有一定的诊断价值。若要取得肺部有代表性的标本，应至少在两个不同的部位活检，一般应避免在最严重的病变区域取活检，应在中度受累和未受累的区域取标本才能确定疾病类型和进展程度。在同侧肺的上叶或下叶取2ｖ3块组织标本，应避开肺尖或中叶，因为非特异性瘢痕或炎症常常累及这些部位。
即使进行了外科肺活检，由于叶与叶(甚至同一叶)纤维化程度的变化，不同的IPF病人也难于评价其预后。半定量评分系统和形态测定分析技术已用于更精确的评价纤维化和炎症的程度。这种复杂的评分系统可对纤维化程度、细胞构成、炎症范围和特殊部位(肺泡壁、肺泡腔、气道)的纤维化过程进行全面分级。一定的组织学特征(如肺泡壁化生、平滑肌和血管改变)与蜂窝肺和纤维化病变相关。现提倡把新生的结缔组织与终末期纤
主要的辅助检查是X线和肺功能。胸片显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和外周(胸膜下) 明显。通常伴有肺容积减小。个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化。随着病情的进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)。HRCT有利于发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。
肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。
实验室检查为非特异性变化，可以有血沉加快、血乳酸脱氢酶增高和免疫球蛋白增高；有1O%～26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。

6 诊断要点展开

7 诊断与鉴别诊断展开

8 预防展开

9 治疗方案及原则展开

治疗：IPF的最佳治疗尚存在争议。治疗的目的主要是消除或抑制炎症成分。少数研究认为纤维化过程可逆转，但尚缺乏足够的证据。

1.皮质激素激素用于IPL的治疗已30多年，不幸的是仅10%ｖ30%的病人对治疗有效，完全缓解很少见，大多数病人即使应用激素治疗，病情依然恶化。其剂量和方法多数学者的主张是：

初始治疗时激素应用大剂量。泼尼松或泼尼松龙40ｖ80mg/d，2ｖ4个月，然后逐渐减量。如果激素治疗有反应，一般在2ｖ3月显效。第4个月泼尼松减量至30mg/d；第6个月减量至15ｖ20mg/d(或其他等效剂量的激素)。泼尼松用量及减量速度应由临床或生理学参数指导。

因为激素完全根除疾病是不可能的，所以，对治疗反应不一的病人均以最小剂量治疗1ｖ2年是合理的。应用泼尼松15ｖ20mg/d作为长期小剂量维持治疗已经足够。应用大剂量甲泼尼龙(1ｖ2g，每周1次或2次)静脉—冲击―治疗，但并不优于口服激素。

对激素治疗失败的病人，加用硫唑嘌呤(AZP)或环磷酰胺(CTX)，并将激素减量，4ｖ6周停用。当激素减量时，有些病人病情进展或恶化，对这些病人可隔天口服泼尼松(20ｖ40mg)，另外加用免疫抑制剂或细胞毒药物。

2.目前推荐的治疗方法在尚未证明哪些治疗方法最好的情况下，建议用激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于预期可能效果较好的病人。

激素：起始的治疗方法，用泼尼松(或其他等效剂量的激素)0.5mg/ (kg·d)(理想体重，IaqM)，口服4周；然后0.25mg/(kg·d)(133M)，口服8周；继之减量至0.125mg/(kg·d)或0.25mg/kg,隔天1次。

硫唑嘌呤：2ｖ3mg/(kg·d)(LBM)，口服，起始剂量为25ｖ50mg/d，每7ｖ14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。或环磷酰胺：2mg/(kg·d) (LBM)口服，起始剂量为25ｖ50mg/d，每7ｖ14天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。

如没有副作用或并发症出现，治疗应持续至少6个月。在此期间应观察治疗反应。应注意监测药物副作用，尽可能以最小的剂量、最少的副作用，达到最好的疗效。

3.辅助治疗吸氧可减轻运动所致的低氧血症，提高运动能力。口服可待因和其他镇咳药对有些病人可能有用，也可用于咳嗽复发的病人。像所有慢性肺疾病的病人一样，可定期口服肺炎疫苗和流感疫苗。

4. 肺移植单肺移植对某些内科治疗复发的终末期肺纤维化是一项重要的治疗选择。内科治疗失败的患者，其预后很差。肺功能严重受损(Vc或TLC＜60%预计值或DLCO＜40%预计值)和低氧血症的患者，2年死亡率超过50%。严重功能受损、低氧和病情恶化的患者，应考虑肺移植。除非特殊的禁忌证存在，如年龄大于60岁，一般情况不稳定，或有重要的肺外病变(肝、肾、心功能不全)。

5.治疗的展望对肺纤维化的治疗，虽一致强调了现有治疗的好处，但存活方面的主要进展是等待发展新疗法。将来可能的治疗策略包括抑制细胞因子的药物、抑蛋白酶和(或)抗氧化剂、抗纤维化制剂等。

新制剂：如谷胱甘肽是一种氧自由基的有效清除剂，可抑制成纤维细胞对有丝分裂刺激引起的成纤维细胞增殖。牛磺酸烟酸可抑制动物模型中实验性肺纤维化发生、发展。N-乙酰半胱氨酸是谷胱甘肽的前体，IPF病人的治疗中有辅助的免疫抑制作用。白细胞黏附分子抗体可以防止胶原沉积，抑制特异性成纤维细胞因子，可能有助于阻碍纤维化过程。血小板激活因子受体拮抗剂也有助于抗纤维化。其他抗纤维化制剂还有如甲苯吡非尼酮（吡啶酮）一种脯氨酸消旋酶抑制剂修饰物等。新疗法策略的产生，尚有赖于更好的理解这一疑难病的发病机制。对以上所提及的药物还需要多中心的临床上大量病例的前瞻性对照研究做出评价。

目前的治疗效果有限。习惯上采用糖皮质激素或联合细胞毒药物治疗，其使用剂量和疗程视患者的具体病情而定。目前推荐的治疗方案是糖皮质激素联合泼尼松或其他等效剂量的糖皮质激素，每天0．5mg／kg (理想体重，以下同)，口服4周；然后每天0．25mg／kg，口服8周；继之减量至每天0．125mg／kg或0．25mg／kg隔天1次口服。
2．硫唑嘌呤按每天2～3mg／kg给药。开始剂量为25～50mg／d，之后每7～14天增加25mg，直至最大量150mg／d。
治疗至少持续6个月。治疗过程中需要监测和预防药物的副作用，尤其是骨髓抑制，粒细胞减少甚至缺乏。
其他治疗药物包括N-乙酰半肺移植。

10 并发症展开

11 病程和预后展开

12 诊断依据展开

13 相关课件展开

14 相关药品展开

15 相关检查展开

16 相关症状展开

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